194902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezoxi-antraciklinon-származékok előállítására
7 194902 8 telített vizes oxálsav-oldatba öntjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztíliáljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ily mó- 5 dón 40%-os hozammal tiszta 6,7-didezoxi-karminomicinont kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: m/z = 352. IR-spektrum (KBr): 3420cm-1 (OH), 1705cm1 (keton-karbonil) és 1625 cm"1 (kelát kötésben 10 lévő kinon-karbonil). 'H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 1,7-2,2 (m, CH2), 2,3 (s, CH3CO), 2,8- -3,2 (m, két benzil CH2), 7,0-7,9 (m, négy aromás H), 12,6 (s, fenolos OH) és 12,9 (s, fenő- 15 los OH). 9. példa 6-Dezoxi-karminomicinon (I általános képlet, ahol R jelentése hidroxilcsoport) 20 A) módszer A 8. példában leírt módon előállított 6,7- didezoxi-karminomicinon benzolos oldatát 4 órán át katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében 1,2 ml etilén-glikollal for- 25 raljuk, és így a megfelelő 13-.ketál-származékhoz jutunk. Ezt a vegyületet feloldjuk széntetrakloridban, és hozzáadjuk 3,2 g bróm 32 ml szén-tetrakloriddal készült oldatának 2 ml térfogatú részletét, és 6 órán át 2,2’-azo-bisz- 30 -(izobutironitril) jelenlétében 45°C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, és 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk. A színes vizes rész pH-ját 8,5-re állítjuk, és kloroformmal kirázzuk. A szerves 35 részekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 6-dezoxi-13-ketál-karminomicinonhoz jutunk. Ezt a köztiterméket feloldjuk 300 ml 0,25 normál, acetonos sósav-oldatban, és az elegyet 3 órán át szoba- 40 hőmérsékleten tartva elhidrolizáljuk a ketálcsoportot. Ily módon a kívánt 6-dezoxi-karminomicinonhoz jutunk. sítjük, kirázzuk, és vízzel mossuk, majd a maradékot flash-kromatográfiás (gyors-kromatográfiás) módszerrel tisztítjuk. Eluensként diklór-metán és aceton 16:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 34%-os bruttó hozammal jutunk a kívánt 6-dezoxi-karminomicinonhoz, op.: 211-213°C. Tömegspektrum: molekulaion: m/z = 368. Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,3 (Merck F254 jelzésű szilikagél lemezen futtató elegy: toluol és aceton 4:1 térfogatarányú ele-3,1 (q, 2H, H-10), 4,1 (d, 1H, OH-7), 4,4 (s, 1H, OH-9), 4,8 (d, 1H, H-7), 7,3 (d, 1H, H-3), 7,7 (t, 1H, H-2), 7,8 (d, 1H, H-l), 8,1 (s, 1H, H-6), 12,8 (s, 1H, OH-4), 13,2 (s, 1H, OH-11). 10. példa 2-(l,4-Dimetoxi-3-naftil-karbonil)-5-(2-metildioxolán-2-il )-6-oxa-biciklo [3.2.1 ] oktán-7-on (IX általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom ) A 4. példában leírt módon járunk el, és 3,2 g l,4-dimetoxi-3-bróm-naftil vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát —78°C hőmérsékleten n-butil-lítiummal kezeljük, majd hozzáadjuk 2,7 g, a 3. példában leírt módon előállított 2-metoxi-karbonil-5-(2-metil-dioxolán-2-il) -6-oxa-biciklo [3.2.1 ] oktán-7-on vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. A nyersterméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ily módon 2,8 g (hozam: 65%) cím szerinti vegyületet kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: m/z = 426. IR-spektrum (film): 1780 cm-1 (öttagú laktongyürű karbonilcsoportja), 1670 cm^ (benzil-keton). 'H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 1,4 (s, CH3), 3,85 (s, két OCH3), 3,9 (s, -0-CH2-CH2-0-), 6,9 (s, aromás H), és 7,4-8,4 (m, négy aromás H). gye)'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13) delta 2.1-2.3 (m.2H. H-81,2.3 is. 3H. -COCHA, 2.7 B) módszer A 6,7-didezoxi-karminomicinon 13-ketál-származékát (50 mg, 0,125 millimól) feloldjuk 0,14 millimól N-bróm-szukcinimid és 0,06 millimól 2,2’-azo-bisz-(izobutironitril) 20 ml szén-tetrakloriddal készült oldatában. Az elegyet 25 percig forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk ecetsavban, és hozzáadunk 80 mg ezüst-acetátot. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 90 térfogatszázalékos vizes ecetsavban, és 1,5 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk metanolban, nátrium-metilátot adunk hozzá, és az elegyet 1,5 órán át keverjük. Utána a reakcióelegyet semlege-45 11. példa l-( l,4-Dimetoxi-3-naftil-metil)-2-benziloxi-karbonil-4-(l-hidroxi-etil)-4-hidroxi-ciklohexán (XI általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom) 50 Az 5. példában leírt módon járunk el, és a 10. példában leírt módon előállított 2-( 1,4-dímetoxi-3-naftil-karbonil)-5-(2-metil-dioxolán-2-il)-6-oxa-biciklo [3.2.1]oktán-7-ont metanolos sósav-oldattal kezelünk, ily módon közel 55 kvantitatív hozammal l-(l,4-dimetoxi-3-naftil-karbonil)-2-metoxi-karbonil-4-acetil-4-hidroxi-ciklohexánt (X általános képlet, ahol R jelentése hidrogénatom) kapunk. Tömegspektrum: molekulaion: m/z = 414. 60 IR-spektrum (film): 3460 cm-1 (OH), 1730 cm“1 (észter-karbonil), 1710 cm" (keton-karbonil) és 1670 cm“1 (benzil-keton). 'H-NMR-spektrum (CDC13) delta: többek között 2,3 (s, CH3CO), 2,9-3,6 (m, két H), 3,7-3,9 _ (s, három OCH3), 6,9 (s, aromás H) és 7,4-8,4 (m, négy aromás H). 5
