194901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavanon származékok gentamicin-sóinak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 194901 6 szerekként — különösen az I-foszfátok esetében — optikailag aktív bázisok, például kinin, kinidin, cinkonin, cinkonidin, brucin, dehidroabietil-amin, sztrichnin, morfin, az 1-fenil-etil -amin D- és L- alakja, fenchil-amin, valamint mentil-amin, továbbá bázisos aminosavak — így arginin vagy lizin — vagy ezek észterei alkalmazhatók. A diasztereomerek különböző alakjai ismert módszerrel, például frakcionált kristályosítással elválaszthatók, és az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületek, illetve foszforsav-észtereik a diasztereomerekből ismert módon felszabadíthatok. A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek foszforsavésztereinek gentamicinnel alkotott sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Ezek előállítása során az (I) képletű vegyületek foszforsav-észtereinek sóit legalább egy, folyékony vagy félfolyékony vivő- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több más hatóanyaggal együtt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. E gyógyszerkészítmények gyógyszerként alkalmazhatók az ember- vagy állatgyógyászatban Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk, amelyek enterális (például orális), parenterális vagy topikus (helyi, lokális) alkalmazásra megfelelők, és a találmány szerinti vegyületekkel nem reagálnak. Ilyen vivőanyagok például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát, zselatinok, szénhidrátok — például a laktóz vagy a keményítő — magnézium-sztearát, talkum és a vazelin. Orális alkalmazás céljára különösen tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, ivólevek és cseppek alkalmazhatók; rektális (végbélen át történő) alkalmazásra végbélkúpok, parenterális alkalmazás céljára oldatok, szuszpenziók, emylziók vagy implantátumok, helyi alkalmazás céljára kenőcsök, krémek vagy púderek (porok) használhatók. Különösen jelentősek azok az implantátumok — például szilikonkaucsuk-, trikalcium-foszfát- vagy kollagén-alapú implantátumok — amelyek például fertőzött csont kezelésére alkalmasak és különösen az olyan implantátumok, amelyek a fentebb említett gentamicin-sókat tartalmazzák. Ezekből az implantátumokból a gentamicin késleltetett módon szabadul fel, s ennek következtében az implantátum környezetében az antibiotikum koncentrációja tartósan hatásos marad. Terápiás alkalmazás céljára alkalmasak továbbá az olyan típusú fibrin-antibiotikum-gélek, amelyeket például a 3 206 725 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban közöltek. Az új vegyületek továbbá liofilizálhatók, és az így kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatjuk. Az említett készítmények sterilizálhatok; és/vagy segédanyagokat, így csúsztató-, tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedve4 sítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás befolyásolására szolgáló sókat, puffe ranyagokat, színező-, ízesítő- és/vagy aromaanyagokat tartalmazhatnak. Kívánt esetben egy vagy több más hatóanyagot is tartalmazhatnak; így például azok a készítmények, amelyek egy I-foszfátnak gentamicinnel alkotott sóját tartalmazzák, ezen kívül ugyanannak az antibiotikumnak vagy más antibiotikumnak könnyen oldható sóját is tartalmazhatják, hogy az I-foszfát sója által biztosított depóhatás (tartós hatás) szisztémás hatással egészüljön ki. A találmány szerinti vegyületeket általában a kereskedelmi forgalomban lévő allergia-elleni, illetve bronchus-görcsoldó és asztma elleni szerekkel — például a kromoglicinsavval és sóival vagy az antibiotikumokkal analóg módon — adagoljuk, előnyösen adagolási egységenként (dózisegységenként) 5 mg és 1000 mg közötti, különösen 10 mg és 500 mg közötti mennyiségben (az antibiotikum-sók esetében ezt az antibiotikumhatóanyagra vonatkoztatva értjük). A speciális dózis minden egyes beteg esetében a legkülönbözőbb tényezőktől függ, például az alkalmazott hatóanyag hatékonyságától, az életkortól, testsúlytól, általános egészségi állapottól, a nemtől, az étrendtől, az adagolás időpontjától, az adagolás módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszerkombinációtól, és a kérdéses betegségtől, amelynek kezelésére felhasználjuk. Előnyös a lokális (helyi) alkalmazás. A 9. példa szerint előállított sót (G-sót) granulált -trikalcium-foszfátra juttattuk szerves oldódás-közvetítő segítségével. Egy-egy gramm kezelt granulátumot 5-5 ml 7,4 pH-jú foszfátpufferrel eluáltunk. A puffert naponta cseréljük, és a pufferba kioldódott hatóanyagmennyiséget meghatároztuk. Míg a vízben oldódó gentamicin-szulfát igen gyorsan kioldódik — az 5. napon az eredeti koncentráció 1/100 része maradt meg, és a 10. napon már csak nyomokban mutatható ki —, addig a találmány szerint előállított só az első 3-6 napon keresztül viszonylag jól szabadul fel, utána állandó szint áll be az eluált mennyiség vonatkozásában, és a koncentrációs görbének ezt a platóját (70-90 p.g/ml) a granulátumba juttatott mennyiségtől függően heteken, hónapokon keresztül fenntarthatjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. A példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokban adjuk meg. Az „IR" jelölés a kálium-bromidban felvett infravörös színkép maximumait jelenti. 1. példa 6-Hidroxi-3- (4-metoxi-benzilidén) -4’-metoxi-ílavanon előállítása 15,2 g 2,5-dihidroxi-acetofenon és 27,2 g ánizsaldehid 1500 ml etanollal készült oldatába keverés közben 4 órán át hidrogén-kloridot vezetünk. A cím szerinti vegyület csapa5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
