194901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás flavanon származékok gentamicin-sóinak és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194901 A találmány tárgya eljárás flavanon-származékok foszforsavésztereinek gentamicinnel képzett sói előállítására. Közelebbről a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű flavanon-származékok — az (I) általános képletben Ar jelentése helyettesítetlen vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy 1-4 szénatomos acilaminocsoporttal helyettesített fenilcsoport — foszforsavésztereinek gentamicinnel képzett sói állíthatók elő. A találmány alapja az a feladat, hogy értékes sajátoságakkal rendelkező, új vegyületeket — különösen> olyan vegyületeket, amelyek gyógyszerek készítésére alkalmasak — állítsunk elő. ' Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek foszforsav-észtereinek gentamicin-sói értékes farmakológiai sajátosságokat mutatnak. E vegyületek például allergia elleni hatásokkal rendelkeznek, amelyek patkányokon intravénás adagolással kimutathatók. E hatás kimutatásának általánosan elfogadott módszerei az irodalomból ismertek. Ilyen irodalmat idéz például a 0 056 475 számú publikált európai szabadalmi bejelentés. Az (I) általános képletű vegyületek foszforsav-észtereinek (a következőben e vegyületeket röviden ”I-foszfátoknak” nevezzük) különösen egyes meghatározott nehezen oldható sói jelentősek: a gentamicinnel képzett sói. Ezek a sók szintén antibiotikus hatásokat mutatnak, kitűnnek azonban a hatóanyag lassúbb felszabadulásával. A 3 206 725 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban aminoglikozid-antibiotikumok hasonló sajátosságokkal rendelkező flavanoid-íoszfátjait említik; e közrebocsátási iratban azonban nincsen utalás az e bejelentésben leírt foszforsavészterek különösen előnyös sóira, amelyek kitűnnek kiemelkedő stabilitásukkal és felszabadulásuk kedvező kinetikájával. A foszforsavészterek továbbá olyan savkomponenst tartalmaznak, amelyek pontosabban definiálhatók, mint a fenti német közrebocsátási iratban különösen előnyösnek megjelölt heszperidin-foszfát. A fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületek foszfátjainak sói az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerhatóanyagokként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek, azok foszfátjai és e vegyületek sói cisz- és transz-konfigurációjúak lehetnek; előnyös a transz-konfiguráció. Ha az alábbiakban külön megjegyzést nem teszünk, akkor az adott anyagok mindig a transz-izomerek. A találmány szerinti vegyületek képletei azonban a cisz-izomereket is magukban foglalják: e cisz-izomerek a transz-izomerek besugárzása útján állíthatók elő (a módszer leírása a következő helyen található: J. Org. Chem. 35, 2286 1 2 /1970/). A találmány szerinti vegyületek képletei az izomerek keverékeire is vonatkoznak. Az (I) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű flavanon-származékok — ahol Ar jelentése ugyanaz, mint az (1) általános képletben — egy (III) általános képletű aldehiddel — amelyben Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — reagáltatunk; vagy egy (IV) általános képletű kalkonszármazékot — amelyben Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — egy (V) általános képletű aldehiddel — ahol Ar jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben — reagáltatunk. Az (I) általános képletű hidroxi-flavanon-származékot foszforilezőszer segítségével a megfelelő foszforsav-észterré alakítjuk; és gentamicinnel sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket' egyébként önmagukban ismert módszerek segítségével állítjuk elő, amint ezt az irodalom (például az olyan típusú kézikönyvek, mint: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York) ismerteti. E reakciókat olyan körülmények között hajtjuk végre, amelyek ezekre az átalakulásokra vonatkozóan ismertek és célszerűek. Ennek során több önmagában ismert, itt közelebbről nem tárgyalt változatot a Ikalmazhatunk. A kiindulási anyagok kívánt esetben helyben előállíthatok úgy, hogy a reakcióelegyből nem különítjük el. így az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű dihidroxi-acetofenont valamilyen (III) általános képletű, illetve (V) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, aminek során a (II) általános képletű flavanonszármazék és/vagy a (IV) általános képletű kalkonszármazék képződik közbenső termékként, ezt azonban nem különítjük el. A (II), (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek legnagyobb része ismert (lásd például a 3450717 számú Egyesült Allamok-beii szabadalmi leírást). Amennyiben nem ismertek, ismert módszerek segítségével előállíthatok. így például a (II) általános képletű kiindulási anyagok a (VI) általános képletű dihidroxi-acetofenonok (V) általános képletű aldehidekkel való reagáltatása útján, a (IV) általános képletű vegyületek pedig a (VI) általános képletű dihidroxi-acetofenonok (III) általános képletű aldehidekkel való reagáltatása útján készíthetők. Közelebbről, a (II) általános képletű kiindulási anyagokat a (III) általános képletű aldehidekkel, továbbá a (IV) általános képletű kiindulási anyagokat az (V) általános képletű aldehidekkel, valamint a (VI) általános képletű dihidroxi-acetofenonokat a (III) általános képletű vagy (V) általános képletű aldehidek2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
