194892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penem származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194892 1ß 4,75 (2H, m, C02CÜ2), 5,2 és 5,4 (2H, mindegyik m, =CH2), 5,35 (2H, ABq, J = 15 Hz, 2-ÇfcJjO), 5,6 (1H, d, J = 1,5 Hz, H-5), 5.8-6,2 (1H, m, CH-CH2) ppm. Ebből a köztitermékből 200 mg-ot feloldunk 10 ml vízmentes diklór-metánban, majd a —70°C-ra lehűtött oldathoz nitrogénatmoszférában egymás után 0,22 ml N-metil-pirrolidont és 0,17 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk. 10 perc elteltével a reakcióelegyet további mennyiségű diklór-metán hozzáadásával hígítjuk, 4%-os vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos maradékot 8 ml, 0,5 ml ecetsavat és 470 mg tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot tartalmazó acetonos oldattal mossuk, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilícium-dioxidból álló, diklór-metánnal töltött oszlopra felvisszük. Diklór-metánnal, diklór-metán és etanol 1 : 1 arányú elegyével és végül etanol és metil-cianid elegyével végzett eluálás szennyezéseket ad, míg az (5R,6S) -6- [ ( I R) - hidroxi-etil ] -2- [ ( N-metil-pirrolidinio) -acetoxi-metil] -penem-3-karbonsav-allilészter előállítani kívánt sói 35%-os vizes metil-cianid-oldattal végzett eluálás útján hagyják el az oszlopot. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd nátrium-kloriddal telítjük és metil-cianiddal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot felvesszük 10 ml, 0,2 ml ecetsavat és 50 mg trifenil-foszfint tartalmazó vízmentes diklór-metánnal, majd a kapott oldathoz 40 mg tetrakísz ( t rifen i I - főszfin)-palládiumot adunk. Szobahőmérsékleten 30 percen át tartó keverést követően a katalizátort kiszűrjük, majd az oldószer eltávolítása után a nyers terméket vízben oldjuk és fordított fázisú kromatográfiával (a Merck cég LiChroprep RP 18 márkanevű készítménye, víz) tisztítjuk. A terméket vizes metil-cianiddal eluáljuk és fagyasztva szárítjuk. így 40 mg mennyiségben fehér por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. ÍR Vfrtax (KBr) 3400, 1765, 1610 cm'1; UV = Xmax (HoO) 258 és 308 nm; NMR (200 MHz, D20) : 6 1,29 (3H, d, J = 6,4 Hz, ÇÜ3CH), 2,24 [4H, m, (LXXX1X) képletű csoport], 3,27 (3H, s, +NCH3), 3,6—3,9 [4H, m, (XC) képletű csoport], 3,93 (1H, dd, J = 1,4 és 5,9 Hz, H-6), 4,24 (1H, dq, J = 5,9 és 6,4 Hz, CH3-CÜ), 4,45 (2H, s, CH^ ), 5,22 és 5,63 (2H, ABq, J = 14,0 Hz, 2-CHj), 5,68 (1H, d, J = 1,4 Hz, H-5) ppm. 6. példa Az előző példában ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek: (5R,6S) -6- [ ( 1 R) -hidroxi-etil] -2- [2- (piridínio-acetoxi)-etil]-penem-3-karboxilát (13) és (5R,6S) -6- J ( 1R ) -hidroxi - etil]-2-{2- fN-metil-pírrólidinio) -acetoxi] -etiI]-penem-3-karboxilát (14). 15 7. példa (5R,6S)-6-[( ÍR)-Hidroxi-etil] -2- [3- (N-metilpirrolidinio) -propil] -penem - 3 - karboxilát (9. vegyület) A. eljárás —30°C-on nitrogénatmoszférában 400 mg (5R.6S) -6- [ ( 1 R) - terc-butil-dimetil-szililoxietil] -2- (3-hidroxi-propil) -penem-3-karbonsav-allilészter 15 ml, víztől és etanoltól men'es diklór-metánnal készült oldatához 0,47 ml M-metil-pirrolidont és 0,36 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk egymás után, najd a hűtő fürdőt eltávolítjuk és a reakcióalegyet addig tartjuk szobahőmérsékleten, míg a kiindulási anyag legnagyobb része eltűnik (vékonyréteg-kromatográfiásan követjük a reakciót). Ezután keverés közben további mennyiségű diklór-metánt, valamint 0,1 mólos vizes sósavoldatot adagolunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikor olajos maradékot kapunk, amely főleg az (5R.6S) -6- [ ( 1 R>-terc-butil-dímetil-szililoxi-etil] -2- [3- (N-me-til-pirrolidínio)-propil] - -penem-3-karbonsav-allilészter sóiból (klorid, triflát) áll. Tisztítás nélkül ezt az anyagot hozzáadjuk 1,8 g tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrát 15 ml tetrahidrofurán és 1 ml ecetsav elegyével készült oldatához, és a deszi 1 ileződést vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. Amikor a reakció teljessé válik, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként először diklór-metán és metil-cianid, majd metil-cianid és víz elegyét használva. Ekkor a cím szerinti vegyület aIlilésztert kapjuk 0,27 g mennyiségben. Ezt azután nitrogénatmoszférában 50 mg trifenil-foszfin és 50 mg tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium 7 ml diklór-metán, 7 ml tetrahidrofurán és 0,5 ml ecetsav elegyével készült oldatában 30 percen át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot a Merck cég LiChroprep RP-18 töltetével töltött oszlopra Telvisszük. Vízzel, majd 10%-os vizes metil-cianid-oldattal eluálunk. A terméket tartalmazó frakciók fagyasztva szárításakor a cím szerinti vegyületet kapjuk 70 mg mennyiségben. IR: vma, (KBr) 3400, 1765, 1605 cm'1; UV = Xmajr (H20) 304 nm. B. eljárás Argonatmoszférában 270 mg (5R,6S)-6- - [ ( 1 R) -terc-butil-d imetil-sz il i loxi-et i I ] -2- (3- -klór-propil) - penem-3-karbon sav-allilészter és nátrium-jodid vízmentes acetonnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával addig forraljuk, míg a reakció teljessé nem válik a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés tanúsága szerint. Ezután az oldószer zömét vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítása után bepároljuk, majd a maradékot rövid oszlopon flash-kromatograíálással tisztításnak vetjük alá. 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
