194891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(triszubsztituált-metil)-penicillánsav- és származékaik előállítására
19489! 15 (b) ampicillin-trihidrát 1,0 (e) laktóz 0,5 (d) polietilénglikol, átlagos molekulasúly 4000 0,5 1375 mg keveréket töltünk megfelelően méretezett, kemény zselatin kapszulákban és így mindkét komponensből 250—250 mg aktív hatóanyagot tartalmazó formált alakot kapunk. Nagyobb vagy kisebb mennyiségű hatóanyagot tartalmazó kapszulák is készíthetők a kapszula méretének és a betöltött por mennyiségének alkalmas változtatásával. Az aktív hatóanyagok súlyarányát megváltoztathatjuk és így egytől eltérő súlyarányt például 0,75, 1,5, 0,5, és 0, 3 alkotórész súlyarányt is előállíthatunk. Ebből 1700 mg por betöltésével 225 mg (a) és 150 mg (b) komponenst tartalmazó kapszulákat készíthetünk. Hasonló eljárással más a találmány szerinti eljárással előállított béta laktamáz inhibitorok is formálhatók más megfelelő iorális adagolásra alkalmas béta-laktám antibiotikumokkal együtt. A fenti formálási eljárásban alkalmazható (a) és (b) alkotórészek például helyettesíthetők két súlyrésznyi 6-(D-/2-amino-2-fenil-acetamido/-penicillanoiloxi-metil) -6- (/2-piridil/-metilén (-1,1 -dioxo-penicíllanát-hidrokloriddal. 6. Példa AniI-6-(/2-tiazolil/-acetoxi-metil)-l,l-dioxo-penicillanát 0,5 g (1,29 mmól) allil-6- (/2-tiazolil/-hidroxi-metil)-l,l-dioxo-penícillanátot 0,396 g (3,88 mmól) ecetsavanhidrid és 0,307 g (3,88 mmól) piridin segítségével 5 ml tetrahidrofuránban a 20. példa A. pont eljárása szerint acetilezünk. A reakcióelegyet 4 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet diklórmetánnal hígítjuk és vízzel semlegesre (pH 6,0—6,5) mossuk. A szerves fázist megszárítjuk (Na2S04) és az oldószert elpárologtatjuk. 0,688 g kívánt acetátot kapunk. H-NMR(CDCI3)ppm(delta) : 1,52 (s, 3H), 2,35 fs, 3H), 4,4—4,6 (m, 2H), 4,6— 5,0 (m, 3H), 5,2—6,4 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,8 (d, 1H). 7. Példa A. Kálium-(6alfa-8S)-6-(/pÍrimidin-2-il/-hidroximetil)-l,l-dioxo-penicillanát 300 mg allil-6alfa-(/pirimidin-2-il/-hidroximeti!)-l,l-dioxo-penicillanát izomer 4 ml etilacetátban készült oldatához 30 mg tetrakisz(trifenilfoszfin)-pal!ádium(0)-ot, 30 mg trifenilfoszfint adunk és az elegyet nitrogén atmoszférában az alkotóelemek feloldódásáig (5—10 perc) keverjük. Ezután 1,57 ml (0,79 mmól) kálium-2-etil-hexanoát etilacetátos oldatát adjuk az elegyhez, majd azt 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet leszűrjük és a csapadékot etilacetáttal mossuk. A szilárd anyagot megszárítjuk és 53 mg sárga anyagot kapunk. A szűrletet etiléterrel elegyítjük, és második csapadékkiválást tapasztalunk. Ennek mennyisége 152 mg. össztermelés 69%. 'H-NMR, 250MHz (DMSO-d6)ppm (del ta): 1,33 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,77 (s, IH). 3,95 d vagy d, J=2, d=6, 1H). 4,89 (d, J=2, 1H), 5,1 (d, J=6,1 H). 6,33 (s, 1H), 7,48 (t, J= 4, ! H), 8,84 (d. J=4, 2H). B Kàlium-(6alfa,8R)-6-(/pirimidin-2-iI/-hidroximetil)-l,l-dioxo-penicillanàt 300 mg allil-6alfa-(/pirimidin-2-il/hidroximetil)-1,1-dioxo-penicillanátot a fenti eljárással káliumsóvá alakítunk. 236 mg (79% ) terméket kapunk. 'H-NMR, 250 MHz(DMSO-d6)ppm (delta) : 1,30 (s, 1H), 1,42 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 4,60 (dd, J = 2, J= 8, 1H), 4,75 (d, J=2, 1H), 5,15 (d, J=8, 1H), 7,47 (t, J=4H, 1H), 8,85 (d, J= 4,2 H). 8. Példa A. Allil-(6alfa,8S)-6-(/pirÍmidin-2-il/-acetoxi-metil)-l,l-dioxo-penicillanát 785 mg (2,1 mmól) a!lil-6alfa- (/pirimidin-2 il/-hidroximetil) -1,1 - dioxo-peniciltanát izemért 4 ml diklórmetánban oldunk és 0,45 ml (5,6 mmól) piridint, valamint 0,53 ml (5,6 mmól) ecetsavanhidridet adunk hozzá, majd az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 30 ml diklórmetánnal hígítjuk, vízzel (7x60 ml) extraháljuk, száraz magnéziumszulfáton megszáritjuk és leszűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és 813 mg (92%) terméket kapunk. 'H-NMR(DCDI3)ppm(delta): 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,45 (s, 3H), 4,45 (dd, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,2—5,6 (m, 2H), 5,7—6,3 (m, 1H); 6,45 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 8,85 (d, IH). 3. Allil(6alfa,8R)-6-(/pirimidin-2-il/-acetoxi-metil )-1,1 -dioxo-penicillanát A fenti eljárással az al 1 i I-6a 1 f a - (/pirimidin -2-il/-hidroxi-metit)-1,1 -dioxo-penicil 1 inát izomer' a kívánt vegyületté alakítjuk. Termelés 88%. 'H-NMR (CDCI3)ppm(delta) : 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,50 (dd, J=l, J=8,1 H), 4,75 (m, 2H), 4,8 (d, J=1,I H), 5,25—5,6 (m, 2H), 5,7— 6,3 (m, 1H), 6,4 (d, J=8,1 H),7,55 (d, J=6,1 H), 8,8 (d,J=6,l H). 0 P^( (Jet A Kálium-(6alfa,8S)-6-(/pirimidin-2-il/-acetoxi-metil)-1,1-dioxo-penicillanát 789 mg ( 1,86 mmól) allíl - (6alfa,8S)-6- (/pkrimidin-2-il/-acetoxi-metil) -1,1 - dioxo-penicillinátct 4 ml etilacetátban oldunk és az 54. példa eljárása szerint a megfelelő káliumsóvá alakítjuk. 342 (43%) terméket kapunk, amelyet MPLC, középnyomású folyadékkromatográfiás eljárás segítségével, 9:1 víz/acetonitril eluenst alkalmazva tisztítunk. 105 mg termé16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
