194891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(triszubsztituált-metil)-penicillánsav- és származékaik előállítására
194891 27. Példa Pivaloiloxi-metil-észterek előállítása A) 470 mg (1,28 mmól) kálium-6-(izotiazol-3-il)-metilén-l,l-dioxo-peniciIlanát 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,18 ml (1,28 mmól) klór-metil-pivalátot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet egy éjszakán át keverjük, vfzbe öntjük és háromszor 20 ml etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepárolva 500 mg (88%) sötét-narancsszínű olajat kapunk. A terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform-etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazva. Ily módon tiszta olajként 315 mg (55%) pivaloiloxi-metil-6- (izotiazol-3-iI )-metilén-1,1 - d ioxo-pen ici 1- lanátot kapunk. 'H-NMR-spektrum (CDCI3), ppm, delta: 1,22 (m, 0,9H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,44 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,84 (AB, kvartett, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,72 (d, 1H). B) A fenti módszerrel a megfelelő kálium-sóból pivaloiloxi-metil-6- [ (3-metil-benzimidazol-2-il) -hidroxi-metil] -penicillanátot állítunk elő cserszínű szilárd anyagként, 61%-os kitermeléssel. 'H-NMR-spektrum (CDC13), ppm, delta: 1,2 (s, 9H), 1,42 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,5 (s, 1H),4,58 (dd, 1H), 5,46 (d, ! H), 5,6 (d, 1H), 5,82 (AB, kvartett, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,7 (m, 1H). 28. Példa BenziloxazoI-2-karboxaldehid A cím szerinti vegyületet metil-benzoxazol-2-karboxilátból állítjuk elő.Kitermelés: 35% sárga olaj. 'H-NMR-spektrum (CDC13), ppm, delta: 7,3— 8.1 (m, 4H), 10,0 (s, 1H). A fenti kiindulási anyagot 0-amino-fenolból állítjuk elő két lépésben. Először mólegyenértéknyi oxalil-kloridot reagáltatunk m-diklór-benzolban, visszafolyatás közben (kb. 185°C) melynek során a 2,3-dioxo-benzoxazolidint közel kvantitatív kitermeléssel nyerjük. Ezt azután kis feleslegben levő tionil-kloriddal reagáltatjuk, benzolban történő visszafolyatás közben, és a kapott 3-klór-2-hidroxi-benzoxazint egyenértéknyi mennyiségű metanolos nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük, viszszafolyatás közben egy éjszakán át, és így nyerjük a kívárit metil-benzoxazol-2-karboxilátot, op.: 101 — 102°C. ‘H-NMR-spektrum (CDC13), ppm, delta: 4,05 (s, 3H), 7,3—8,0 (m, 4H). 29. Példa i) 6-Metoxi-2-metil-benzotiazol oxidációja 10,0 g (55,9 mmól) 6-metoxi-2 - metil -benzotiazolt 6,2 g (55,9 mmól) szelén-dioxiddal oxidálunk 300 ml dioxánban 6 órán át, és így 6,0 g 6-metoxi-2-formil-benzotiazolt kapunk, majd a nyers terméket szilikagélen végzett 67 kromatográfiával eluensként kloroformot alkalmazva tisztítjuk. 'H-NMR-spektrum (CDC13), ppm, delta: 3,9 (s, 3H), 7,1—7,5 (m, 2H), 8,0—8,3 (m, 1H), 10,1 (s, 1H). 30. Példa i) 2-Formil-3-metil-benzimidazol 12,6 g (0,086 mól) 3-metil-benzimidazol 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához —78°C hőmérsékleten 34,3 ml 2,5 mólos n-butil-lítium-oldatot adunk 30 perc alatt, majd az elegyet 20 percig keverjük. A 3-metil-benzimidazolt úgy állítjuk elő, hogy benzimidazolt dimetil-formamidban egyenértéknyi mennyiségű nátrium-hidriddel és metil-jodiddal reagáltattunk 2 órán át szobahőmérsékleten. Az elegyet vízre öntöttük, tömény sósavval megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk, kitermelés: 95% sárga olaj. A fenti elegyhez 6,95 ml (0,086 mól) etil - -formiátot adunk 5 perc alatt, és a keverést további 1 órán át folytatjuk. Az elegyhez ezután 4,92 ml (0,086 mól) ecetsavat adunk, a hőmérsékletet 10°C-ra emeljük, és az elegyet 300 ml vízbe öntjük, majd háromszor 200—200 ml etű-acetáttaí extraháljuk. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert bepároljuk, és a kapott sárga maradékot etil-éterrel triturálva 4,4 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk, majd az éternek egyharmad térfogatra történő bepárlása után további 1,65 g terméket kapunk, összkitermelés: 6,05 g (44%). 'H-NMR-spektrum (CDCI3), ppm, delta: 4.1 (s, 3H), 7,1— 7,45 (m, 3H), 7,6—8,0 (m, 1H), 10,1 (s, 1H). ii) 3-Formil-3-etil-benzimidazol A cím szerinti terméket a fenti eljárással, 3-etil-benzimidazolból nyerjük. Kitermelés: 67% szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után. 'H-NMR-spektrum (CDC13), ppm, (delta): 1.4 (t, 3H), 4,55 (q, 2H), 7,2—7,5 (m, 3H), 7,91 (m, 1H), 10,1 (s, 1H). iii) A fenti módszerrel a 2-íormil-3-n-propil-benzimidazolt 25%-os kitermeléssel nyerjük 3-n-propil-benzimidazolból. 'H-NMR-spektrum (CDCI3), ppm, delta: 0,8 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 7,1—7,5 (m, 3H), 7,6—8,0 (m, 1H), 10.1 (s, 1H). iv) A fenti módszerrel 8,14 g (0,051 mól) 3- -metil-5-fenil-imidazolból kiindulva 43%-os kitermeléssel 2-formil-3-metil-5-fenil-imidazolt állítunk elő, színtelen, szilárd anyagként. v) A fenti módszerekkel 2-formil-3,5-trimetilbenzimidazolt állítunk elő 44%-os kitermeéssel. ‘H-NMR-spektrum (CDCI3), ppm, delta: 2.4 (s, 6H), 4,0 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 10,0 (s, 1H). A kiindulási anyagként alkalmazott 3,5,6- trimetil-benzimidazolt az 5,6-dimetil-benz-68 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 35
