194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 194890 oxídban, dimetilformamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban. Ügy is eljárhatunk, hogy a karbonsavat egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk az alkohollal vagy a fenollal. A találmány az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett sóinak az előállítására is kiterjed. A sók közül elsősorban a fiziológiailag elviselhető sókat állítjuk elő, például az alkálifém- és az alkáliföldfém sókat, így a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium- és magnéziumsókat, az ammóniumsókat és a szerves aminokkal alkotott sókat. Az (I) általános képletű vegyület sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad karbonsavat a megfelelő bázissal reagáltatjuk oldószerben, előnyösen olyan reakciókörülmények között, amikor sókiválás következik be. Előnyös bázis erre a célra a 2-etil-hexánsav-káliumsó. Sót az (I) általános képletű vegyület észteréből közvetlenül is előállíthatunk az észtercsoport alkalmas reakciókörülmények között végzett lehasításával. Például az észtert, így egy p-nitro-benzil-észtert katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá vizes szerves oldószerben, amely például vizet és etilacetátot, dioxánt vagy tetrahidrofuránt tartalmaz, fémsó, célszerűen egy fém-hidrogén-karbonát jelenlétében. Ez utóbbit mólekvivalens mennyiségben vagy ahhoz képest kis feleslegben használjuk. Ilyen módon közvetlenül a sót kapjuk. Amint arra fentebb már utaltunk, az (I) általános képletű vegyület a 8-hidroxi-csoportnál is észterré alakítható. Erre a célra előnyös észtercsoport az, amely in vivo eltávolítható, azaz fiziológiás körülmények között a szabad hidroxilcsoporttá alakul. Alkalmas észterező csoportok ehhez az RVCO általános képletű csoportok, ahol R5* jelen tése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, különösen metil-, etilvagy tercier-butil-csoport; R5* jelentése különösen előnyösen metilcsoport. A 8-as helyzetű észtercsoport lehet az egyetlen észtercsoport a molekulában, vagy az észterezett 2-karboxil-csoporttal egyidejűleg lehet jelen. A 8-hidroxil-csoportot a megfelelő szerves savval vagy annak egy származékával észterezhetjük, olyan módszerek alkalmazásával, amilyeneket a 2-karboxil-csoport alkohollal történő észterezésével kapcsolatban ismertettünk. Különösen célszerű módszer az, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy annak (la) általános képletű észterét egy aktivált savszármazékkal, például egy savanhidriddel reagáltatjuk. Ebben az esetben előnyös, ha a reagáltatást egy katalizátor, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezzük. A (IV) általános képletű vegyületet az A. reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. Az A. reakcióvázlaton szereplő képletekben X, R, R1 és R4 jelentése a fenti, s R4 előnyös jelentése is a fentebb megadott, R13 jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxilcsoportot védő csoport, R14 és R‘3 jelentése, egymástól függetlenül, fenilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport. A (VI) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X és'R4 jelentése a fenti, majd a kapott terméket egy, az R15 csoportot tartalmazó aktivált karbonsavszármazékkal reagáltatjuk, például egy (XI) általános képletű acil-halogeniddel, ahol R15 jelentése a fenti, R16 jelentése klóratom vagy brómatom. Jóllehet számos fenil-klórtionoformiát ismert, egyes (X) általános képletű vegyületeket korábban még nem írtak le. Ezeket hasonló módsz'erekkel állíthatjuk elő, mint az ismert vegyületeket [lásd például Rivier és Schalch, Helv. Chem. Acta, 6, 605 (1923); Reich és Martin, Chem. Berichte, 98, 2063 (1965)]. A (X) és a (VI) általános képletű vegyület reakcióját bázis jelenlétében vitelezzük ki. Előnyösen olyan bázist alkalmazunk, amelynek pKa értéke 20 feletti, célszerűen egy amin fémvegyületét, amely például lítium-diizopropil-amid, lítium-hexametil-diszilazid, lítium-2,2,6,6-tetrametil-piperidid, lítium-ciklohexil-izopropil-amid és nátriumamid. A reagáltatást általában aprotikus oldószerben, például egy oxigéntartalmú szénhidrogénben, előnyösen éterben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, glimben vagy diglimben végezzük. A reakcióhőmérséklet többnyire —120 és +30°C, előnyösen —78 és —20°C között van. Az alkalmazott bázis mennyisége általában 1-3 mól, előnyösen 1,5-2,5 mól a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A (X) általános képletű vegyületet előnyösen 1-1,5 mól, célszerűen 1-1,1 mól mennyiségben alkalmazzuk a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A reagáltatást a következőképpen vitelezhetjük ki: a bázist hozzáadhatjuk a (VI) és (X) általános képletű vegyület oldatához, keverés közben. Ügy is eljárhatunk, hogy a (VI) általános képletű vegyület oldatához, keverés közben, közömbös atmoszférában hozzáadjuk a bázist, majd a (X) általános képletű vegyület oldatát, amely készülhet ugyanazzal az oldószerrel vagy másmilyen oldószerrel. A (VI) és (X) általános képletű vegyület reakciója utáni elegyhez adjuk hozzá célszerűen az aktivált savszármazékot, amely előnyösen egy (XI) általános képletű vegyület. Ezt általában 1-2 mól mennyiségben vesszük a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A reakcióhőmérséklet általában —40 és -R40oC között van, és a (XI) általános képletű vegyületet azon a hőmérsékleten adjuk a reakcióelegyhez, amelyen a (VI) és (X) általános képletű vegyület közötti reak8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
