194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194890 keverés közben hozzáadtunk 47,7 fii trjetiI- amint, majd 26,5 j.i 1 40 súly%-os vizes metilamin-oldatot. A reakcióelegyet 30 percig 0°C- on és 60 percig szobahőmérsékleten tartottuk, majd az elegyet megosztottuk, etilacetát és víz között. A szerves fázist 1 M citromsav-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az élűdét hexán és etilacetát elegyeivel végezve. Ilyen módon 95 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Infravörös spektrum (deuterokloroform) vmax-érték: 1780 cm'1. 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-„0 rtélíGik * 1,38 (3H, dublett, J=6,3 Hz); 3,02 (3H, dublett, J=4,9 Hz); 3,79 (1H, kettős dublett, J= 1,5 és 6,7 Hz); 4,3 (1H, multiplett); 5,22 és 5,41 (2H, AB J=14,4 Hz); 5,67 (1H, dublett, J= 1,5 Hz); 6,15 (1H, széles szingulett); 7,18 és 7,77 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,53 és 8,17 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz). 13. példa 5(R) ,6 (S) -11 - (R) -Hidroxi-etil] -3- (4 -metil-karbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-1 -azabiciklo [3,2,0}hept-2-én-karbonsav-káliumsó 196 mg 5(R),6(S)— [1 (R)-hidroxi-etil] -3- - (4-metil-karbamoil-fenoxi) -7-oxo-4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil-észter, 40,4 mg káliumhidrogénkarbonát, 10 ml etilacetát, 10 ml víz és 392 mg 10%-os palládium/szén elegyét 100 percig hidrogéneztük 345 kPa körüli nyomáson, majd diatomaföldön keresztül szűrtük. A vizes fázist elválasztottuk és liofilizáltuk. így 131 mg nyers terméket kaptunk, amelynek a vizes oldatát 0°C-on pH=2 értékig savanyítottuk, és a nyomokban jelenlévő oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet liofilizáltuk, a kapott 116 mg terméket vízben oldottuk. Az oldathoz 31,9 mg káliumhidrogénkarbonátot adtunk, az oldatot diatomaföldön keresztül szűrtük, és a szűrletet liofilizáltuk. Ilyen módon 112 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. ‘H-MMR-spektrum (deutériumoxid) delta_0 j-^0^0^ • 1,29 (3H, dublett, J=6,4 Hz); 2,91 (3H, szingulett) ; 3,94 ( 1H, kettős dublett, J= 1 és 5 Hz) 4,25 (1H, multiplett) ; 5,71 (1H, dublett, J= = 1 Hz) ; 7,29 és 7,77 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz). 14. példa 3-Hidroxi-benzoesav- (diíenil-2-metil-prop-2-il) - szilit-észter 50,4 g 3-hidroxi-benz0esav 200 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához 0°C-on, keverés közben hozzáadtunk 24,85 g imidazolt, majd 100 g difenil-(2-metil-prop-2-il)-szilil-kloridot. A reakcióelegyet 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd megosztottuk etilacetát és hideg víz között. A 23 szerves fázist vízzel mostuk, utána vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A visszamaradó fehér szilárd anyagot vízmentes kloroformban szuszpendáltuk, és szűrtük. Ilyen módon 72 g cím szerinti vegyületet kaptunk. ‘H-MMR-spektrum (deutero-aceton) delta-ertékek: 1,18 (9H, szingulett); 6,8-7,9 (14H, multiplett); 8,7 (1H, széles szingulett). 15. példa 3- (Klór-tioformiloxi) -benzoesav- [ difenil - - (2-metil-prop-2-il) -szilil] -észter 250 ml vízmentes dietiléterben oldott 130 ml tiofoszgénhez —78°C-on hozzácsepegtettük 72 g 3-hidroxi-benzoesav-[difenil-(2- -metil-prop-2-il)-szilil]-észter, 29 ml trietilamin és 200 ml vízmentes dietiléter elegyét. A reakcióelegyet 30 percig kevertük —78°C-on 120 percig szobahőmérsékleten, majd megosztottuk dietiléter és víz között. A szerves fázist hideg vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes kalciumkloridon szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A bepárlás során ismételten vízmentes dietilétert adtunk hozzá, majd az oldószert ismételten elpárologtattuk vákuumban. Ilyen módon 86,5 g cím szerinti vegyületet kaptunk viszkózus, narancsszínű olaj alakjában. H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek * 1.20 (9H, szingulett); 7,35-7,55 (7H, multiplett); 7,54 (1H, triplett, J=7,8 Hz); 7,74 (4H, kettős multiplett, J=6 Hz); 7,90 (1H, kettős dublett, J=2,2 és 1,6 Hz); 8,11 (1H, kettős multiplett, J=7,8 Hz). 16. példa 2-{3 (S) - [1 (R) -(dimetil-2-metil-prop-2-il-szililoxi) -etil] -4 (R) -etiltio-azetidin-2-on-l-il}-3- [3-difenil- (2-metil-prop-2-il) -szililoxi-karbonil-fenoxi] -3- (trimetil-acetiltio) - -propénsav- (4-nitro-benzil) -észter A 3. példában leírthoz hasonló módon jártunk el, és 15 g 2-{3(S)-[1(R)- (dimetil-2-meti 1 -prop-2-iI-szililoxi) -etil] -4 (R) -etiltio-azetidin-2-on-1 -il]-ecetsav- (4-nitro-benzil) - -észter, 17 g 3-(klór-tioformiloxi)-benzoesav- [difenil- (2-metil-prop-2-il) -szilil] - észter, 70 mmól n-butil-lítium, 14,7 ml hexametil-diszilazán, 750 ml vízmentes tetrahidrofurán és 11,4 ml trimetil-acetil-bromid felhasználásával 40 g cím szerinti vegyületet állítottunk elő narancsszínű olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. Infravörös spektrum (folyadékfilm) V max' értékek: 1710 és 1765 cm'1. ‘H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
