194890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 7-oxo- 4-tia-1-azabiciklo [3,2,0]hept-2-én-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

194890

ra hűtött oldatához keverés közben hozzáadtuk 192 mmól klór 17,8 ml széntetrakloridda! készített oldatát. 30 perc elteltével hagytuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedjen fel, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán, etilacetát és hangyasav elegyeit alkalmazva.

Ilyen módon 7,3 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga hab alakjában. Infravörös spektrum (deuterokloroform)

^max* értékek: 1787, 1731 cm'1. ’H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értéke k *

1,06 és 1,10 (9H, 2 szingulett); 1,39 (3H, dublett, J = 6,2 és 9,5 Hz); 5,30 (2H, szingulett); 6,14 (1H, dublett, J = 4,3 Hz) ; 7,10 és 8,09 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,56 és

8,25 (4H, AA'BB', J=8,7 Hz).

6. példa

5(R) ,3- (4-Karboxí-fenoxi) -6(S) - [ 1 (R ) - -hidroxi-etil] -7-oxo-4-tia -1 - azabiciklo [3,

2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil) -észter

5,3 g 3-(4-karboxi-fenoxi)-2-j4(S)-klór-3 (S) - [1 (R)-hidroxi-etil] -azetidin-2-on-1 -il}-3- (trimetil-acetiltio) -propénsav- (4-nitro-benzíl)-észtert 90 ml dioxán és 10 ml víz elegyében oldottunk, és az oldathoz keverés közben 5°C-on hozzáadtunk 1,78 g imidazolt. Az elegyet 30 percig 5°C-on tartottuk, majd szobahőmérsékletre melegítettük, és megosztottuk etilacetát és víz között. A szerves fázist egymás után vízzel, 1 M citromsav-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuumban lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúcióhoz etilacetát, hexán és hangyasav elegyeit használva.

Ilyen módon 3,2 g cím szerinti vegyületet kaptunk halványsárga szilárd anyag alakjában. További tisztításként etilacetátból átkristályosítottuk, és ekkor 1,8 g fehér, szilárd anyagot kaptunk.

Infravörös spektrum (deuterokloroform) Vmax-értékek: 1788, 1794 (kiszélesedés) cm'! ’H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta“ é r teljek "

1,39 (3H, dublett, J = 6,3 Hz); 3,83 (1H, kettős dublett, J = 1,4 Hz és 6,7 Hz); 4,30 (1H, multiplett); 5,21 és 5,40 (2H, AB, J = = 13,7 Hz); 5,71 (1H, dublett, J= 1,4 Hz);

7,20 és 8,11 (4H, AA'BB', J = 8,9 Hz); 7,51 és 8,18 (4H, AA'BB', J = 8,8 Hz).

19

7. példa

5(R) ,3- [4- (Benzotriazol-1 -il-oxikarbonil) - -fenoxi] -6S - [1 (R) - hidroxi-etil] -7-oxo-4- -tia-1 -azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil)-észter 1 g 5(R), 3-(4-karboxi-fenoxi)-6(S) - [1 (R)hidroxi-etil] -7-oxo - 4 - ti a - 1 - azabiciklo [3,

2.0] hept - 2-én-2-karbonsav-(4 - nitro-benzil)-észter 8 ml vízmentes acetonitrille 1 készült oldatához 1 ml tetrahidrofuránban oldott 420 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot adtunk. 5 perc elteltével 1,02 g újradesztillált diciklohexil-karbodiimid 2 ml acetonitrillel készült oldatát adtuk az elegyhez. A reakcióelegyet 60 percig kevertük, majd szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk. Az elúciót hexán és etilacetát elegyeivel végeztük, és az eluátumot vákuumban bepároltuk. A viszszamaradó szilárd anyagot 5 ml etilacetátban oldottuk, és az oldatot 0°C-ra hűtöttük A kristályosán kivált anyagot szűrtük, kevés hexán/etilacetát oldószereleggyel mostuk.

Ilyen módon 650 mg cím szerinti vegyületet kaptunk. Az anyalúgok bepárlásával további 300 mg termékhez jutottunk. 'H-MMR-spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:

1,41 (3.H, dublett, J=6,3 Hz) ; 3,88 ( 1H, kettős dublett, J=l,5 Hz és 6,6 Hz); 4,32 (1H, multiplett); 5,22 és 5,43 (2H, AB, J= 13,7 Hz) ; 5,77 (1H, dublett, J=l,5 Hz); 7,33 és 8,20 (4H, AA'BB', J=8,8 Hz); 7,4-7,7 (5H, multiplett); 8,11 (1H, dublett, J=8,4 Hz); 8,32 (2H, dublett, J=9,0 Hz).

8. példa

5(R),6(S)- [1 (R)-Hidroxi-etil]-7-oxo-3-(4- -propil-karbamoil-fenoxi) -4-tia-l-azabiciklo [3,2,0] hept-2-én-2-karbonsav- (4-nitro-benzil)-észter

A. módszer

100 mg 5(R), 3-(4-karboxi-fenoxi)-6(S)- [1 (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-tia-1-azabiciklo [3,

2.0] hept-2-én-2-karbonsav-(4-nitro-benzil) - -észter 5 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatához —20°C-on keverés közben hozzáadtunk 27 pl N-metil-morfolint, majd utána 32,8 pl pivaloil-bromidot. 30 perc elteltével 40,4 pl n-propil-amint adtunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítettük. Végül a reakcióelegyet a következőképpen dolgoztuk fel: megosztottuk víz és diklórmetán között; a szerves fázist 1 M citromsav-oldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, az elúciót hexán és etilacetát elegyeivel végezve.

Ilyen módon 20 mg cím szerinti vegyületet kaptunk.

Infravörös spektrum (diklórmetán) v„1(,férték: 1784 cm'1.

'H-MMR-spektrum (deutero-dimetilszulf - oxid) delta-értékek:

0,89 (3H, triplett, J=7,4 Hz); 1,16 (3H, dublett, J=6,2 Hz); 1,52 (2H, multiplett); 3,20 (2H, multiplett); 3,91 (1H, kettős dublett, J=l,2 és 5,8 Hz); 4,01 (1H, multiplett);- 5,23 (1H, dublett, J=4,6 Hz); 5,27 és 5,40

20

ti

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65