194889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(hidroxi-alkil(-2-)szubsztituált merkapto)-peném-3-karbonsav származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
propil-etil-amint, és — 10°C-on további 30 percig keverjük. Hozzáadunk 50 ml dietil-étert, és a csapadékot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. A kapott szilárd anyagot 0°C-on 20 ml diklór-metánnal 30 percig keverjük, szűrjük és megszárítva a cim szerinti vegyületet kapjuk fehér porként. Olvadáspont: 176—178°C. IR (nujol szuszpenzió): max. 3400, 3300, 1775, 1695, 1635, 1560 és 1510 cm"1. B. (5R,6S,8R) -6- ( 1 -Hidroxi-etil)-2- [2-(N-metil-karba moil-etiltio] -peném-3-karbonsav-nátriumsó. 0,66 g A. pontban előállított vegyület 50 ml vízmentes tetrahidrofurán, 0,305 g nátrium-2-etil-hexanoát és 0,12 g trifenil-foszfin elegyével készített szuszpenzióját 25°C-on nitrogéngáz alatt keverjük, és 0,08g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk hozzá. 1,5 óra múlva hozzáadunk 50 ml hexánt, és a nyersterméket centrifugálással összegyűjtjük, 2x20 ml etihacetáttal mossuk, és 50 ml vízzel és 50 ml etil-acetáttal rázzuk össze. A vizes fázisból nitrogéngázzal eltávolítjuk a szerves oldószereket, majd 5 g fordított fázisú C-18 szilikagélen vízzel mosva átszűrjük. A szűrletet 5 g Darco aktívszénnel kezeljük, 30 perc keverés után szűrjük, vízzel mossuk, és liofilizáljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk barnássárga porként. A protonmágneses rezonanciaspektrum (D20) adatai: 0=1,30 (d, J=7 Hz; 3H); 2,63 (m, 2H); 2,72 (S, 3H) ; 3,14 (m, 2H) ; 3,91 (dd, J=l,5 és 8 Hz, 1H) ; 4,25 (pentet, J=8 Hz, 1H) és 5,69 (d, J=l,5 Hz, 1H). 8. példa (5R,6S,8R) -6- ( 1 -Hidroxi-etil) -2- [2- (N-metil-karbamoil) -etiltio] -peném-3-karbonsav-nátriumsó. A. (3S,4R,5R) -4-{ [2- (N-Metil-karbamoil)-etiltio] -karbotioiltio)-3-{l - [2,2,2-triklór-etoxi) -karboniloxi] -etil}-azetidin-2-on. 2,6 g 3-merkapto-propionsav-N-metil-amid 50 ml etanol és 20 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyével készített oldatához cseppenként 4 ml szén-diszulfidot adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 4,1 g (3S,4R,5R)-4-klór-l-(l,2-dioxo-2- -metoxi-etil)-3-(l- [(2,2,2-triklór-etoxi) -karboniloxi]-etil}-azetidin-2-on etanollal készült oldatához. A re akcióé le gyet addig keverjük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás analízis azt jelzi, hogy nincs már kiindulási anyag jelen (körülbelül 4 óra), majd etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 40 g szilikagélen 30% dietil-étert tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás alapján hasonló frakciókat egyesítjük, és bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. 19 B. (5R,6S,8R)-2- [2-(N-Metil-karbamoil)-etiltio] -6-{l- [ (2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxi] - -etil}-peném-3-karbonsav-allil-észter. 1,1 g A. lépésben kapott azetidinon 6 ml diklór-metánnal készített és körülbelül 10°C- ra hűtött oldatához keverés közben 5 perc alatt 0,6 g kalcium-karbonátot adunk, majd 0,263 g (1,2 ekvivalens) allil-oxalil-kloridot 1 ml diklór-metánban, közben a hőmérsékletet 10-15°C tartományban tartjuk. Miután a vékonyrétegkromatográfiás analízis azt jelzi, hogy kiindulási anyag már nincs jelen, az elegyet etanolmentes kloroformmal egy választótölcsérbe mossuk át. Kétszer mossuk jeges vízzel, kiszűrjük a fölösleges kalcium-karbonátot, az oldatot vízmentes nátrium-szulfton szárítjuk, és egy 100 ml-es háromnyakú lombikba töltjük. Az oldat térfogatát kloroformmal körüliéiül 50 ml-re egészítjük ki, és visszafolyató hűtő alatt forralva 3 óra alatt hozzáadjuk 0,6 ml (2 ekvivalens) trietil-foszfit 20 ml kloroformmal készült oldatát. A reakcióelegyet további 18 óra hosszáig forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, bepároljuk, és 14 g szilikagélen 25% dietil-étert tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, és a hasonló eluátumokat egyesítve bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk maradékként. F.zt diklór-metánból kristályosítva tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. C. (5R,6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil)-2- [2-(N-met 1-karbamoil) -etiltio] -2-peném-3-karbonsav-allil-észter. Körülbelül 1,6 g B. lépés szerinti eljárással előállított terméket oldunk 15 ml tetrahidrofurán, 1,5 ml víz és 1,5 ml ecetsav elegyében 0-5°C-on keverés közben. Hozzáadunk 2,0 g cinkport, és addig keverjük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt jelzi, hogy csak nyomnyi kiindulási anyag van jelen. A reakcióelegyet megszűrjük, a szilárd anyagot etil-acetáttal mossuk, a szerves oldatokat egyesítjük, és alaposan mossuk 10%-os vizes borkősavoldattal, vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal. Az oldószeres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éter/ /hexán elegyből kristályosítjuk. D. (5R,6S,8R) -6- (1-Hidroxi-etil)-2- [2- (N-met 1-karbamoil) -etiltio] -peném-3-karbonsav- uátriumsó. 0,66 g C. pontban előállított vegyületet a 7. példa B. pontjában leírt eljárás szerint reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk barnássárga porként. 9. példa (5R,6S,8R) -6-( 1 -Hidroxi-etil)-2- [2-(N-metil-karbamoil) -etiltio] -peném-3-karbonsav-ullil-észter. 0,20 g XXX képletű (5R,6S,8R)-6- (1-hidrcxi-etil) -pen ám-2-tion-3-karbonsav-al lil-észter és (5R,6S,8R)-6-( 1 -hidroxi-etil) -2-merkapto-peném-3-karbonsav-allil-észter egyensúlyi elegyének és 0,15 g diizopropil-etil-aminnak 20 11 194889 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
