194888. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált penem-származékok előállítására

194888

belső vonalak szétválasztása = 4 Hz);

5,62 (ÍH, d, J = 1 Hz);

3. példa ((3) számú reakcióvázlat) (5R,6S)-6-(l(R)-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2-(hidroxi-metil)-2-penem-3-karbonsav

875 mg (1,3 mmól) p-nitro-benzil (5R,6S) -- ( I (R) -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil)-2- (p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-metil) -penem-3- -karboxilátot 25 ml etil-acetátban oldunk és hozzáadunk 25 ml vízben oldott 110 mg (1,3 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot. A keveréket 875 mg 5%-os Pd/C katalizátoron 2 órán át hidrogénezzük, majd további 875 mg 5%-os Pd/C katalizátor hozzáadása után a hidrogénezést még négy órán át folytatjuk. A vizes fázist ezután Hiflo-szürőn elválasztjuk, vákuumban betöményítjük, és a kapott maradékot reverz fázisú oszlopon tisztítjuk. A cím szerinti vegyület nátriumsóját fehér, szilárd anyag formájában nyerjük, mennyisége 252 mg, 52%.

A nátriumsó vizes oldatát ecetsavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal kiextraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A szabad karbonsav világossárga hab formájában marad vissza. UV-spektrum (CHC13) Kmax = 324 nm IR-spektrum (CHC13) vmax = 1785,1710 cm-1 NMR-spektrum (CDC13) óppm = 0,06 (3H, s)

0,90 (9H, s); 1,26 (3H, d, J=6,0 Hz);

3,73 (1H, dd, J=l,5, 5Hz); 4,22 (1H, m);

4,67 (2H,s); 5,59 (1H, d, J=l,5 Hz)

4. példa ((4) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-(l (RJ-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil^^hidroxi-metiO-penem-3-karboxilát

0,73 g (1 mmól) p-nitro-benzil (5R,6S)-6- ( 1 (R) - terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil) -2- -( tere-butil-difenil-szil il-oxi-metil) -penem-3- -karboxilátot 20 ml THF-ban oldunk, majd

— 10°C-on 0,7 ml (10 mmól) ecetsavval és 0,95 g (3 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidráttal kezeljük. A keveréket ezután ugyanezen a hőmérsékleten addig keverjük, amíg a kiindulási anyag eltűnik (TLC, ~3 óra). Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát között szétválasztjuk. A szerves fázist bepároljuk, majd a maradékot kromatografálással (szilícium-dioxidon, etil-acetát-ciklohexán keveréket alkalmazva eluensként) tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér hab formájában nyerjük, mennyisége 345 mg, 70%. NMR-spektrum (CDC13) bppm — 0,05 (6H,s);

0,85 (9H,s); 1,25 (3H, d);3,44 (1H, t, csere D20-val) ; 3,78 (1H, dd); 4,29 (1H, m);

4,64 (2H, d, D20 csere után s-sé alakul);

5,32 (2H, ABq); 5,64 (1H, d); 7,60 (2H, d);

8,20 (2H, d);

5. példa ((5) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-( 1 (R)-hidroxi-etil)-2-(hidroxi-metil)-penem-3-karboxilát

15

10

0,93 g (1 mmól) p-nitro-benzil (5R,6S)-6(1 (R) -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-etil) -2- -(terc-butil-difeníl-szil il-oxi-metil) -penem-3- -karboxilátot 20 ml THF-ban oldunk és 1,14 g (20 mmól) ecetsav és 1,89 g (6 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrát jelenlétében szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és vizes nátrium-karbonát között megosztjuk. A szerves fázist ezután vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, a szerves oldószert elpárologtatjuk és a visszamaradó szirupszerü anyagot kismennyiségű dikiór-metánban elkeverve tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér por formájában nyerjük, mennyisége 290 mg, 76%.

UV-spektrum (EtOH) kmax = 264, 322 nm IR-spektrum vmOx=3400-3200, 1780, 1690 cm-1 NMR-spektrum (EtOH-d6) bppm — 1,45 (3H, d, J=6,5 Hz) ; 3,67 (1H, dd, J=l,5, 6,0 Hz)

4,10 (1H, m); 4,72 (2H, s); 5,32 (2H, ABq, J = 14Hz); 5,59 (1H, d, J=l,5 Hz); 7,69 (2H, d, J=7 Hz); 8,18 (2H, d, J=7 Hz)

6. példa ((6) számú reakcióvázlat) p-Nitro-benzil(5R,6S)-6-(l (R)-íp-nitro-betvzil-oxi-karbonrl-oxi-etií((-2-(hiaroxi-metil)-penem-3-karboxilát

220 mg (0,276 mmól) p-nitro-benzil- (5R,6S) -6- (1 (R) -p-nitro-benzil-oxi-karbonil-oxi-etil) -2- (terc-butil-difenil-szilil-oxi-metil ) - -penem-3-karboxilátot 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz egymásután 157 pl (2,76 mmól) ecetsavat és 261 mg (0,827 mmól) tetrabutil-ammónium-fluorid-trihidrátot adagolunk, és a keveréket több órán át szobahőmérsékleten keverjük.

A feldolgozást az 1. példánál leírt módon

4—5 órai keverés után végezzük, és fő komponensként a cím szerinti vegyületet nyerjük. A terméket kromatografálással (szilikagélen, FtOAC-ciklohexán-keverékkel) tisztítjuk.

[a]*0 = +66° (1,3% CHCI3-ban) UV-spektrum (CH2Cl2) 7,ma*=269 (e=

= 17,000) és 323 (e=6,800) nm R-spektrum (CH2C12) vmax = i795, 1755 és 1710 cm'1

NMR-spektrum (CDC13) bppm = 1,51 (3H, d, J=6,5 Hz); 3,55 (1H, széles sáv); 3,97 (1H, dd, J=2,0 és 8,0 Hz); 4,68 (2H, s); 5,19 (1H, dq, J= 6,5 és 8,0 Hz); 5,25—5,45 (4H, m); 5,65 (1H, d, J=2,0 Hz); 7,4-, 8,5 (8H, m)

Ha a reakciót hosszabb ideig (15 óra vagy még több) végezzük, fő komponensként egy eliminációs terméket nyerünk (E, Z keve•ék) ((6a) képletű vegyület).

[R-spektrum (nujol) kmax = 3550—3100, 1800, 1785—1760, 1705 és 1685 cm'1, NMR-spektrum (CDC13) bppm = (Z) izomer:

1,95 (3H, t, J=8,0 Hz); 4,65 (2H, s); 5,32 (2H, ABq, J=14 Hz, belső vonalak szétválasztása 6 Hz), 6,13 (1H, s); 6,46 (1H, q);

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65