194885. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-kromán-imidazolidin származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194885 vagy dizopiramid) perorálisan adagoltuk a 0,1 mg/kg mennyiségű akonitin intraabdominális injektálását megelőzően 1 órával. A módszert T. Igarashi az IUPHAR 9. International Congress of Pharmacology (Abstracts 454 p) irodalmi helyen írja le. 13 2. táblázat Vizsgált vegyület Hatásos adag (mg/kg) n = 2 80 (A) áln = 3 5 talános h = 4 10 képletű n - 3 40 vegyület n = 6 40 n = 7 40 X1 = 6-F, X2 = H 5 X1 = 6-C1, X2 = H 5 (B) ál-X1 = 6-Br, X2 = H 10 talános X1 = 6-Br, X2 = H >80 képletű X1 = 6-CH3 ,X2 -8-1 Cl 10 vegyület (X3 = H) Kinidin-szulfát 80 Dizopiramid-foszfát 40 A 2. táblázatban feltüntetett, hatásos adag az a mennyiség, amely az akonitin által indukált ventrikuláris tachikardia kezeléséhez szükséges, hogy a normál szinusz ritmus és a ventrikuláris pulzus aránya kb. 1:1 legyen. Sok vizsgált vegyület kisebb mennyiségben volt hatásos, mint a kinidin vagy a dizopiramid. Ha a vegyületeket a 2. táblázatban megadott mennyiségnél nagyobb mennyiségben használtuk, az akonitin által indukált ventrikuláris arritmia normalizálódott, kialakult a normális szinusz ritmus. A hatás a perorális adagolást követően 6 órán át tartott. (3) Akut toxicitás (patkányok) Az akut toxicítási vizsgálatokat patkányokon végeztük (perorális adagolás) tipikus találmány szerinti vegyületekkel, azaz a 6- -klór-2,2-dimetil-1 ’- [3- (4-hidroxi-piperidino)-propil] -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’ -dionnal (1. sz. vegyület) és a 2,2-dimetil-6-fluor-l’- [3- (4-hidroxi-piperidino)-propil] - -spiro [kromán-4,4’-imidazolidin] -2’,5’-dionnal (2. sz. vegyület). Az eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. 3. táblázat LD50 mg/kg 1. sz, vegyület 6 930 9 858 2. sz. vegyület 6 860 9 780 A bemutatott kísérletek eredményei mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek kiváló, hosszantartó arritmiás hatásúak, kicsi a toxicitásuk, széles a biztonságos tartományuk (magas gyógyászati index) és használhatók előnyös antiarritmiás szerekként. A találmány szerinti vegyületek antiarritmiás hatását tengeri malac és sertések extrahált szívizmán vizsgáltuk a nyugalmi potenciál és az aktív potenciál alapján mikroelektródás módszerrel. Ennek alapján azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek csökkentik az aktív potenciál növekedésének sebességét, bár nem fejtenek ki hatást a nyugalmi potenciálra. Amikor az elekromos stimulálás erős volt, az aktív potenciálgátló hatás erős volt. Ez általánosan jellemző a 2. osztályba tartozó antiarritmiás szerekre (kinidin, dizopiramid). A fentiek azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásmechanizmusa és a betegségek köre, ahol alkalmazhatók ezek a vegyületek (azaz szupraventikuláris arritmiánál), azonos a 2. osztályba tartozó arritmiás szerek megfelelő jellemzőivel. A találmány szerinti vegyületek egyik farmakológiái jellemzője, hogy nem gátolják lényegesen a szívizom összehúzódását. Ez rendkívül előnyös, ha a vegyületeket antiarritmiás szerekként alkalmazzuk. A kinidin és a dizopiramid az antiarritmiás hatás eléréséhez szükséges adag többszörösénél csökkenti a szívizom összehúzódási erejét, ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek a szívizom összehúzódására még az antiarritmiás hatás eléréséhez szükséges mennyiség 10-szeresénél sem fejtenek ki hatást. A találmány szerinti vegyületek különböző típusú arritmiák, így ventrikuláris arritmia és artériás (szupraventrikuláris) arritmia kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületeket a készítményeik formájában perorálisan vagy parenterálisan (intramuszkulárisan, szubkután vagy intravénásán) alkalmazzuk. Az adagolási mennyiség függ. a betegtől, a tünetektől, a beteg korától és nincs különösen korlátozva. Az adagolási mennyiség általában 1-1000 mg/ nap, előnyösen 100-200 mg/nap felnőtteknél. A találmány szerinti vegyületeket talettákká, porokká, kapszulákká, injekciókká vagy kúpokká formulázhatjuk a gyógyszeriparban ismert módszerekkel. Szilárd perorális készítményeknél a hatóanyaghoz töltőanyagot és szükséges esetben kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, sfkosító anyagot, színezéket vagy'ízjavító anyagot adunk,és a keveréket talettákká, bevonattal ellátott tablettákká, granulátumokká, porokká vagy kapszulákká alakítjuk ismertmódon. A töltőanyagok például a következők lehetnek: laktóz, búzakeményítő, fehér cukor, glükóz, szorbit, kristályos cellulóz. A kötőanyag lehet például poli(vinil-alkohol), poli(vinil-éter), etil-cellulóz, metil-cellulóz, gumiarábikum, tragantmézga, zselatin, séllak, hidroxi-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
