194884. lajstromszámú szabadalom • Eljjárás 6-szubszituált-mitomicin-számazékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészitmények előállítására
194884-azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7- -dion-karbamát előállítása 200 mg mitomicin-A 10 ml etilénglikollal készült oldatát 480 mg kálium-hidroxid etilénglikollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitro gén atmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet semleges alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroform és metanol 8:2 térfogatarányú elegyével végezzük. A fenti módon elválasztjuk a rózsaszínű reakciótermékeket az etilénglikoltól. A rózsaszínű frakcióból nyert terméket szilikagél-lemezen acetonnal újrakromatografálva két fő sávot kapunk. A második sávból nyert terméket szilikagél-lemezen újra kromatografáljuk, a futtatást kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyéve! végezzük. A fenti módon 64 mg (29%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 72—74°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDC13, TS) ő (ppm): a 4,02 ppm-nél mért szingulett eltűnik, és 3,9—4,5 ppm-nél (m, 5) új sáv jelenik meg. 11. példa 1,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [(3-tetrahidrofuranil )-oxi] -azirino [2\3’:3,4] pirrolo[1,2- -a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása 100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml 3-hidroxi-tetrahidrofuránnal készült oldatát 500 mg kálium-hidroxid 3-hidroxi-tetrahidrofuránnal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióterméket szilikagél-lemezen kétszer kromatografáljuk. Az első elválasztásnál az oldószerként használt éterrel eluáljuk a 3-hidroxi-tetrahidrofuránt, míg a rózsaszínű termék a startvonalon marad. A második elválasztásnál oldószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A fenti módon 36 mg (31%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 68—75°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDC13, TS) 6 (ppm): eltűnik a 4,02-nél mért erős szingulett, és helyette az alábbi új csúcsok jelennek meg: 2,00—2,20 (m, 2), 3,7—4,00 (m, 4) és 5,4—5,6 (m, 1). 12. példa 1,1 a^SjSa.Sb-Hexahidro-S^hidroxi-metilj-Sa-metoxi-S-metil-e-ÍS-hidroxi-propoxi)-azirino [2’,3’:3,4] pirrolo [1,2-a] indol-4,7-dion-karbamát előállítása 100 mg (0,286 mmól) mitomicin-A 4 ml propán-1,3-diolla 1 készült oldatát 300 mg kálium-hidroxid propán-l,3-diollal készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitro9 génatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-oszlopon választjuk el, az eluálást 1% metanolt tartalmazó éterid végezzük, amely a propán-1,3-diolt eluálja, majd kloroform és metanol 6:4 térfogatarányú elegyével eluáljuk a terméket. A terméket ezután szilikagél-lemezen kétszer kromatografáljuk. Az első elválasztásnál oldószerként 1% metanolt tartalmazó étert használunk, amely a propán-l,3-diol-szenyrfyeződéseket eluálja, míg a termék a startvonalon marad. A második elválasztást kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A fenti eljárással 26 mg (23%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 80— 100°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDCI3, TS) 6 (ppm): a 4,02-nél mért szingulett eltűnik, és helyette az alábbi új csúcsok jelennek meg: 2,0— 2,2 (m, 2), 3,7—3,9 (t, 2) és 4,25—4,45 (t, 2). 13. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi] -azirino [2’,3’:3,4] pirrolo[l,2-a]indol-4,7-dion-karbamát előállítása 79 mg mitomicin-A 4 ml bisz (2-hidroxi-etil)-éterrel készült oldatát 560 mg kál.ium-hidroxid bisz (2-hidroxi-etil)-éterrel készült, 1,6%-os oldatával szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 45 percen át keverjük. A reakcióelegyet feleslegben adott száraz jéggel megbontjuk, miközben a reakcióedényt szobahőmérsékletű vízfürdőbe merítjük. A reakcióelegyet szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 10% acetont tartalmazó éterrel végezzük, amely a bisz (2-hidroxi-eti 1 )-étert eluálja, majd oldószerként kloroform és metanol 6:4 arányú elegyét használva eluáljuk a rózsaszínű terméket. Az elválasztott terméket szilikagél-lemezen kromatografáljuk, 10% acetont tartalmazó éterrel eltávolítjuk a frontvonalon maradó termékből a bisz(2- -hidroxi-etil)-éter-szennyeződéseket. A termék végső tisztítását preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással végezzük, szilikagél-lemezen, kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével. A fenti módon 45 mg (47%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 125—128°C (bomlás közben). NMR-spektrum (CDCI3, TS) 6 (ppm): a 4,02-nél mért erős szingulett eltűnik, és helyette az alábbi új csúcsok jelennek meg: 3,4—3,85 (m, 9) és 4,4—4,7 (m, 4). 14. példa I,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6- [2-( N,N-dimetil-amino)-etoxi] -azirino [2\3’:3,4] pirrolo-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
