194883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino [4,5-b] indol származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati kész1tmények előállítására
194883 Op.: 97—98°C. UV (MeOH) A max- 228, 285 nm MS m/e (%) : 329 (4 M+), 300 (26), 299 (81), 244 (49), 243 (100), 213 (13), 200 (83), 184 (35), 183 (27), 170 (35), 129 (39) 86 (93) 1R (KBr) : 3140, 2960, 2840, 1460, 1360, 1320, 1270, 1250, 1240, 1190, 1140, 1050, 1000 cm 1 21. Példa l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-(2-morfolino-etil)-5-hidroximetil-6-metil-azepino [4,5-b]indol, ahol az (I) általános képletben R, jelentése 2-morfolino-etilcsoport, R2 hidrogénatomot, R3 metilcsoportot jelent és n jelentése 1. A 18. példában ismertetett módon 1-klór-2-morfolino-etán-hidrokloridot 5-hidroximetil-azepino [4,5-b] indollal kondenzáltatva a kívánt termékhez jutunk. Op.: 120°C. UV (MeOH) A mav: 228, 285, 292 nm MS (m/e (%) : 343 (2 M+), 313 (34), 244 (100), 200 (67), 184 (30), 170 (26), 158 (10) 143 (23), 100 (26) ÍR (KBr) : 3220, 2960, 2940, 2900, 1470, 1390, 1370, 1350, 1320, 1300, 1280, 1250, 1190, 1150, 1120, 1050, 1030 cm-' 17 22. Példa l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-etil-5- (2-hidroxietil) -azepino [4,5-b] in dől, ahol az (I) általános képletben R, jelentése etilcsoport, R2, R3 hidrogénatomot jelentenek és n jelentése 2. a) l,2,3,6-tetrahidro-3-etil-5-metoxi-karbonil met il-azepino [4,5-b] indol-4-on. 15 g l-metoxikarbonilmetil-l’-metoxikarbonil-2-etil -1,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolint 225ml toluolban oldunk és 45 ml ecetsavban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 10 órán át forralunk. A reakcióelegyet 2 mólos nátrium-hidroxiddal pH 9-ig lúgosítjuk. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist kétszer 150 ml toluollal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. Ily módon 8 g terméket kapunk. A maradékot 150 ml jégecetben elegyítjük és atmoszférikus nyomáson I g, 20% palládiumot tartalmazó aktívszén jelenlétében hidrogénezzük. 24 óra elteltével a reakció befejeződik. A katalizátort leszűrjük és a savas fázist 2 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 9-ig lúgosítjuk. A lúgos, vizes fázist háromszor 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és vízzel semlegesre mossuk, 10 magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, így 10,8 g terméket kapunk. A hozam: 79%. Op.: 153°C. UV (MeOH)A : 222, 283, 290 nm MS m/e (%) ; 300 (100 M+), 269, (41), 268 (70), 241 (56) 240 (82), 170 (87), 168 (33), 156 (89), 155 (44), 129 (25) IR (KBr) :3300, 2990, 1740, 1640, 1490, 1450, 1380, 1360, 1330, 1290, 1260, 1200, 1020 cm-1 b) Az a) pontban kapott termékből 10 g-ot 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, argon-atmoszférában 2,53 g lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofurános szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon kezeljük, így 7,1 g kívánt termékhez jutunk. A hozam: 82%. Op.: 152°C. UV (MeOH) Xmax: 224, 281, 289 nm MS m/e (%) :258 (97 M+), 227 (15), 201 (37), 188 (85), 170 (83), 168 (36), 156 (100), 154 (31), 144 (30), 128 (24), 72 (63), 43 (45) IR (KBr) .-3200, 2980, 2920, 2840, 2680, 1460, 1450, 1380, 1350, 1340, 1200,1140, 1070, 1020, 1010 cmH A jelen találmány szerinti vegyületekkel az alábbi farmakológiai vizsgálatokat végeztük: 1. Toxikológiai vizsgálatok A vegyületek 50%-os letális dózisát ( LD50) CDI egereken grafikus módszerrel állapítottuk meg. Az LD50 érték 40—2000 mg/kg-nak adódott orális adagolás mellett. Az értéket Lichtfield és Wilcoxon (1970) standard módszer szerint számítottuk. 2. Hipobar hipoxia CDI vonalú egereket oxigén - hiányos, 190 Hgmm-es csökkentett nyomású légkörben tartottunk, mely 5,25% oxigénnek felelt meg. Az állatok túlélési idejét feljegyeztük. Ezt az időt olyan anyagok növelik, melyek a szövet, különösen az agyi szövet oxigénellátását előmozdítják. A tanulmányozott vegyületeket különböző dózisokban orálisan adagoltuk 30 perccel a vizsgálat megkezdése előtt. Az eredményeket a túlélési idő növekedésének %-ában fejeztük ki a kezeletlen állatokéhoz viszonyítva. A kezelt állatoknak a kontroli-csoporthoz viszonyított túlélési százalékát a kezeléshez használt dózis logaritmusának függvényében ábrázolva lehetővé válik az ED50 (hatásos dózis) meghatározása. Ez a mg/kg-ban 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
