194881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-vinil- és 3-etinil-béta-karbolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új 3-vinil- és 3-etinil-p-karbolin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen a központi idegrendszerre hatnak, és ezáltal pszichofarmakonokként használhatók. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy tozilcsoport, R2 jelentése —CH=C(R4)2 vagy —C=CR4 általános képletéi csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, és Ra jelentése 5- vagy 6-helyzetben OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal helyettesített fenilcsoport vagy fenil-(1—4 szénatomos) -alkil-csoport. Az (I) általános képletű új 3-vinil- és 3- -etinii p-karbolin-származékok az A-gyürűben az 5- vagy a 6-helyzetben helyettesítettek. Rövidszénláncú alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomot tartalmazó csoportok a következők lehetnek a metiI-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butiI-, izobutil- és tercier-butil-csoport. Előnyös halogénatomok a bróm- és klóratom. Az R' helyén szereplő fenilcsoport egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített lehet, például halogénatommal, mint fluoratommal, klóratommal, brómatommal vagy jódatommal, továbbá 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttaf. Az R7 helyén szereplő fenil- ( 1—4 szénatomos)-alkil-csoport az alkilrészben előnyösen 1— 2 szénatomot tartalmaz, ilyenek például a benzilcsoport, valamint a fenil-etil-csoportok, mint például az 1-fenil-etil- és 2- fenil-etil-csoport. Ismeretes, hogy a gerincesek központi idegrendszerének bizonyos helyei nagy specifikus affinitást (kötődési képességet) mutatnak az 1,4- és 1,5-benzodiazepinekkel szemben [Squires, R. F. és Braestrup, C., Nature (London), 266 (1977), 734]. Ezeket a kötőhelyeket benzodiazepin-receptoroknak nevezzük. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti helyettesített ß-karbolin-szärmazekok — annak ellenére, hogy kémiai szerkezetük erősen eltér a benzodiazepinekétől, — meglepő módon erős affinitást mutatnak a benzodiazepin-receptorokhoz, amelyekhez a vegyületek specifikus módon kötődnek, és ennek következtében kiszorítják a benzodiazepin-receptorokról a radioaktív izotóppal jelzett flunitrazepámot. A találmány szerinti vegyületeket különösen szorongásoldó és epilepszia-ellenes szerekként használhatjuk. < 2 A találmány szerinti vegyületek e kiszorító hatásának mértékét az IC50 — és EDS0-értékkel jellemezzük. Az IC50-érték a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely a — például patkányból származó — 0,55 ml össztérfogatú agymembrán-szuszpenzió mintákban 0°C hőmérsékleten 50%-ban kiszorítja a specifikusan kötött, triciált, 1,0 nanomól koncentrációban alkalmazott Flunitrazepámot. A kiszorító hatást in vitro körülmények között a következőképpen határozzuk meg: Kezeletlen patkány-előagy 25 mmólos, kálium-dihidrogén-foszfát-oldattal (pH = 7,1) készült szuszpenziójának 0,5 ml térfogatú részleteit (amelyek mintánként 5—10 mg szövetet tartalmaznak) 0°C hőmérsékleten 40— 60 percig 1,9 nanomól triciált, 5,328 • 10" Bq/ /mmól fajlagos aktivitású diazepámmal vagy 1,0 nanomól triciált, 3,119 • 1012 Bq/mmól fajlagos aktivitású Flunitrazepámmal inkubáljuk. Utána a szuszpenziót üvegszűrőn leszűrjük, a maradékot hideg puffer-oldattal kétszer mossuk, majd radioaktivitását egy szcinti11 ációs számlálóval megmérjük. Ezután a kísérletet oly módon ismételjük meg, hogy a radioaktív izotóppal jelzett benzodiazepin hozzáadása előtt a mintához hozzátesszük a vizsgálandó vegyület meghatározott mennyiségét vagy fölöslegét. Az így kapott értékek alapján számítjuk ki az IC50-értékeket. Az EDS0-érték a vizsgált vegyületnek az a koncentrációja, amely az élő agyban a kontrolihoz képest 50%-kal csökkenti a Flunitrazepámnak a benzodiazepin-receptorokhoz való specifikus kötődését. Az in vivo vizsgálatot a következőképpen végezzük: Egereknek — általában szubkután — beadjuk a vizsgálandó vegyület különböző dózisait. Negyedóra múlva intravénásán triciált Flunitrazepámot adunk az állatoknak. További 20 perc múlva az állatokat leöljük, előagyukat elkülönítjük, és az agymembránokhoz specifikusan kötődött radioaktivitást szcintil lációs számlálóval megmérjük. Az ED50-értékeket a dózis-hatás görbékből határozzuk meg. Biológiai hatásuk alapján úgy tűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek az embergyógyászatban pszichofarmakonokként használhatók. E célból a központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények, például orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) alkalmazható készítmények formájában alkalmazhatjuk őket. A gyógyszerformák előállításához segédanyagként gyógyászatilag elfogadható, szerves vagy szervetlen vivőanyagokat használhatunk, amelyek a találmány szerinti vegyületekke! szemben semlegesek. Alkalmas vivőanyagok például a víz, só-oldatok, alkoholok, polietilén-glikolok, poli-2 194881 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
