194880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-6-imidazo[1,2-a]piridil-1,3,5-triazin származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194880 trop hatását az I. táblázatban foglaltuk össze. Kontroll anyagként izoproterenolt használtunk 0,2 mikrogramm/kg mennyiségben i.v. bolus injekcióban. Erős hatásnak ( + + + ) tekintettük, ha az adott vegyület 5 mg/kg i.v. adagolásban a kontrolinál erősebb hatást váltott ki, közepes hatásnak ( + + ) a kontroliéval megegyező, gyenge hatásnak (-(-) kontroliénál gyengébb, de még észlelhető hatást tekintettük. 1. táblázat Az (I) általános képletű vegyületek pozitív inotróp hatása 3 A példa száma Pozitív inotróp hatás 1 . +++ 2. + 3. + 4. + 5. ++ 8. + 14. + 15. ++ 16. ++ 17. ++ 18. + +++ erős hatás ++ közepes hatás + gyenge hatás Az 1. táblázatból látható, hogy az 1. példa szerinti vegyület, azaz a 2,4-diamino-6- - (imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -1,3,5-triazin a kontrolinál erősebb kardiotóniás hatású. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerinti eljárás értelmében úgy állítjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol R1 jelentése a fentiekben megadott, R2, R3, valamint R4 jelentése hidrogénatom és A jelentése a vinilcsoport kivételével a fentiekben megadott, egy (II) általános képletű vegyületet — ahol Rl és A jelentése a fenti — dicián-diamiddal reagáltatunk; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1 jelentése a fentiekben megadott, R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, benzil- vagy 2-fenoxi-etil-csoport, R3 és —NR2R3 jelentése a fentiekben megadott, R4 jelentése hidrogénatom és A jelentése vinilcsoport kivételével a fentiekben megadott, egy (III) általános képletü vegyületet — ahol R1 és A jelentése a fenti és R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — egy (IV) általános képletű biguanidszármazékkal — ahol R2 és R3, valamint —NR2R3 jelentése a fenti és m jelentése 1 vagy 2— (m+1) mól bázis jelenlétében reagáltatunk; vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol R1 jelentése a fentiekben megadott, R2 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, benzilvagy 2-fenoxi-etil-csoport, R3 és —NRZR3 jelentése a fentiekben megadott, R4 jelentése hidrogénatom és A jelentése —CH=CH— csoport, egy (V) általános képletű aldehidet — ahol R1 jelentése a fenti — egy (VI) általános képletű 6-metil-1,3,5-triazin-származékkal — ahol R2, R3, —NR2R3 és R4 jelentése a fenti — reagáltatunk; és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén,ahol R’,R3 és A jelentése a fentiekben megadott,R2 és/vagy R4 pedig 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent,a fenti a(-c) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet — melyben R2 és R4 jelentése hidrogénatom — egy 2—4 szénatomos alkánsavval vagy valamely reakcióképes származékával acilezzűk, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű bázist gyógyászatilag felhasználható savval savaddíciós sóvá alakítjuk. Az a) eljárás előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletü vegyület alkalmas oldószerrel — például izopropanollal, benzollal, dioxánnal vagy acetonitrillel — készült oldatát dicián-diamiddal bázisos katalizátor — célszerűen kálium-hidroxid vagy káliumkarbonát — jelenlétében 15—20 órán át forraljuk. A b) eljárás előnyös foganatosítási módja szerint valamely (III) általános képletü vegyüld alkalmas oldószerrel — például metanollal vagy etanollal — készült oldatát valamely (IV) általános képletű vegyülettel keverés közben, szerves bázis — előnyösen 2 vagy 3 mól nátrium-metilát — jelenlétében 1—2 napon át célszerűen szobahőmérsékleten reagáltatjuk, s utána 1 —12 órán át forraljuk. A c) eljárás előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy az (V) általános képletű aldehid és a 2,4-diamino-6-metil-1,3,5- -triazin ecetsavas oldatát valamely bázis, célszerűen piperidin jelenlétében 8—10 órán át forraljuk. Az acilezést célszerűen úgy végezzük, hogy a megfelelő (I) általános képletü vegyületet — ahol R2 és/vagy R4 jelentése hidrogénatom — egy 2—4 szénatomos alkánsav kloridjával vagy anhidridjével, előnyösen anhidridjével, adott esetben cink-klorid jelenlétében, 150—200°C hőmérsékleten reagáltatjuk. Cink-kloridjelenlétében végezve az acilezést monoacilszármazék, cink-klorid távollétében végezve az acilezést diacilszármazék keletkezik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit célszerűen úgy készítjük, hogy az (I) általános képletű bázis alkalmas oldószerrel — célszerűen metanollal, etanollal, vagy izo-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
