194877. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nifluminsav-morfolino-etil-észter-diniflumát és az ezt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194877 1 A találmány tárgya eljárás új, (I) képlett! nifluminsav- (ß-morfolino-etil) -észter-din iflumát és az ezt tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyület értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik és számos előnye van az ismert nifluminsavval szemben, a terápiában különösen fájdalomcsillapítóként és gyulladásgátlóként használható. A termék, mely jól meghatározott, stabil kristályformában létezik, határozott olvadásponttal rendelkezik, két molekula nifluminsavból és egy molekula nifluminsav-(ß-morfolino-etil)-észterből áll. Ismert, hogy a nifluminsav a 2-(3-trifluoro-metil-fenil-amino)-nikotinsav ICD-je és az amino-észtere a ß-morfolino-etil-2-(3-trifluoro-metil-fenil-amino)-nikotinát (amelyet morniflumátnak is neveznek). A nifluminsav egy jólismert gyógyszer, melyet a 4 267 M számú francia gyógyszerszabadalmi leírás ismertet. A találmány szerinti vegyületet ß-morfolino-etil-2- ( 3-triïluoro-met il-fenil-amino) - -nikotinát és kétszeres sztöchiometrikus menynyiségü 2- (3-trif luoro-metil-fenil-amino) --nikotinsav megfelelő oldószerben való reakciójával állíthatjuk elő. A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 99 g (0,25 mól) ß-morfolino-etil-2-(3-trifluor-metil-fenil-amino)-nikotinát és 1 1 etil - -éter oldatához 1 1 etil-éter és 141 g (0,5 mól) 2- (3-trifluor-metil-fenil-amino) -nikotinsav oldatát adjuk. Az így kapott oldatot szűrjük, az etil-étert ledesztilláljuk. A kapott maradék kikristályosodik. A kristályokat forró izopropil-éterben oldva és az oldatot lehűtve 218 g nifluminsav- (ß-morfolino-etil) -észter-diniflumátot kapunk szárítás után halványsárga kristályok formájában. Olvadáspont: 109°C (kapilláris korrekció nélkül). Kitermelés: 91 %. 2. példa 19,8 g (0,05 mól) ß-morfolino-etil-2-(3- -trifluor-metil-fenil-amino) -nikotinátot és 28,2 g (0,1 mól) 2-(3-trifluor-metil-fenil-amino)-nikotinsavat 175 ml acetonban oldunk. Az oldatot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kristályosodó maradékot 500 ml forró izopropil-éterben oldjuk. Lehűtés 2 után a kristályokat lecsepegtetjük és szárítjuk. 45,6 g nifluminsav-(morfolino-etil)-észter-diniflumátot nyerünk halványsárga kristályok formájában. Olvadáspont: 109°C (ka- 5 pilláris korrekció nélkül). Kitermelés: 95%. 3. példa 19,8 g (0.05 mól) ß-morfolino-etil-2-(3- -trif luoro-metil) -fenil-amino) -nikotinátot és 10 28,2 g (0,1 mól) 2-3-trifluor-metil-fenil-ami-no)-nikotinsavat oldunk 175 ml metanolban 40-45°C hőmérsékleten. Szűrés után az oldatot vákuumban bepároljuk, és az így kapott maradék kikristályosodik. A kristályokat 250 ml 15 forró izopropil-éterrel vesszük fel, majd lehűlés után lecsepegtetjük és szárítjuk. így 46 g nifluminsav-(morfolino-etil) -észter diniflumátot kapunk halványsárga kristályok formájában. Olvadáspont: 109°C (kapilláris korrekció 20 nélkül). Kitermelés: 95,8%. A találmány szerinti (I) képletű vegyület gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatású. A találmány szerinti új vegyületet két 25 molekula nifluminsavból és egy molekula morniflumátból képezzük. Ismeretes, hogy a nifluminsav és a morniflumát is fájdalomcsillapító hatású. Azonban a nifluminsav, mint minden nem szteroid típu- 30 gyulladásgátló, a gyomorfalon fekélyt okozhat. A 7963. sz. francia szabadalomból az is ismert, hogy a morniflumátnak kisebb fekélyképző hatása és ugyanakkor kisebb gyulladásgátló hatása van, mint a nifluminsav-35 nak-A találmány szerinti (I) képletű vegyület jelentősen kisebb fekélyképző hatással rendelkezik, mint a nifluminsav, míg gyulladásgátló hatása 2,2-szer, fájdalomcsillapító hatása 40 2,5-ször nagyobb a nifluminsavnál. A következő táblázatban az (I) képletű, találmány szerinti vegyület, a nifluminsav és a morniflűmát-hidroklorid hatását hasonlítjuk össze. AD50 az aktív dózis felét jelenti, azaz minél aktívabb a vegyület, annál kisebb az AD50 érték. Az AD50 értéket pM/kg értékben adjuk meg. UD50 a közepes fekélyt okozó dózist jelenti ugyanilyen mértékegységben. A farmakológiai index a carragenin okozta gQ ödéma meggátlásához szükséges AD50 és a közepes, fekélyt okozó dózis hányadosa. Vagyis a hányados annál kisebb, minél kisebb az ödéma meggátlására, ill. minél nagyobb a fekély okozásához szükséges hatóanyag mennyisége. ADso ödéma/UDso (I) képletű Niflumin- Mornifluvegyület sav mát-hidroklorid Carragenin okozta ödéma gátlása 50,2 Fenilbenzokinon okozta rángások gátlása 111,7 196 143 2 61,0 152,4
