194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 194876 8 R1 és Rû jelentése a már megadott — például kénsavanhidriddel vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk. A kénsavanhidrid reakcióképes származéka például lehet adduktum, így kénsavanhidrid-bázis (például kénsavanhidrid-piridin, kénsavanhidrid-trimetil-amin, kénsavanhidrid-pikolin, kénsavanhidrid-lutidin), kénsavanhidrid-N,N-dimetil-formamid, kénsavanhidrid-dioxán, kénsavanhidrid-klór-szuifonsav. Ebben a reakcióban 1—4 mól ( 11b) általános képletű vegyületre — a képletben, R1 és R° jelentése a már megadott — számítva mintegy 1 —10 mól, előnyösen 1—5 mól kénsavanhidridet vagy ennek reakcióképes származékát alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet —78 és 80°C közötti, előnyösen —20 és 60°C. közötti. A reakciót végrehajthatjuk oldószer jelenlétében. Ilyen esetekben a szokásos oldószerek és víz alkalmazható. Megfelelő, szerves oldószerek az éterek — így a dioxán, a tetrahidrofurán és a dietil-éter —, az észterek — így az etil-acetát és az etil-formiát —, a halogénezett szénhidrogének — így a kloroform és a diklór-metán —, a szénhidrogének — így a benzol, a toluol és az n-hexán —, az amidok — így az N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid — önmagukban vagy elegyeik formájában. A reakció általában néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt megy végbe a (IIb) általános képletű kiindulási vegyülettől — a képletben R' és R° jelentése a már megadott —, a szulfonálószertől, a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott oldószertől függően, de néhány esetben a reakcióbefejeződéséhez több napra van szükség. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet ismert módon tisztíthatjuk és választhatjuk el, így például oldószeres extrakcióval, átkristályosítással vagy kromatográfiásan, és így kapjuk az (la) általános képletű vegyületet — a képletben Ra, R1 jelentése a már megadott. Az így kapott, R1 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületet kívánt esetben acilezzük. Az acilezőszer az R' csoportot tartalmazó, szerves karbonsav [(R°COOH) általános képletű sav, ahol R°CÖ jelentése az R1 jelentésében megadott acilezett aminocsoport acilcsoportjának megfelelő, csoport] vagy ennek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származéka lehet. Alkalmazhatjuk például a (LXXVI), (LXXV1I), (LXXVI11), (LXXIX) vagy (LXXX) általános képletű karbonsavakat vagy reakcióképes származékait. A képletekben Q7, Q8, Q8“, Q8Í> ésCOOQ9 jelentése a^Tnár vagy a későbbiekben megadott.; A szerves karbonsav reakcióképes származéka például savanhidrid, aktív amid, aktív észter, savhalogenid vagy aktív tioészter lehet, amelyeknek példáiként a következő vegyületeket soroljuk fel. 1) Savanhidridek A savanhidrid lehet például hidrogén-halogeniddel képzett vegyes anhidrid (például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal képzett anhidrid), melynél a szerves karbonsavrész monoalkil-szénsav, alifás karbonsav (például ecetsav, pivalinsav, valeriánsav, izovaleriánsav vagy triklór-ecetsav), aromás karbonsav (benzoesav) lehet. Savanhidridként alkalmazhatunk szimmetrikus savanhidrideket is. 2) Aktív amidok Az aktív amidok például pirazollal, imidazollal, 4-helyettesített imidazollal, dimetil-pirazollal vagy benzopirazollal képzett amidok lehetnek. 3) Aktív észterek Az aktív észterek például metil-, etil-, metoxi-metil-, propargil-, 4-nitro-fenil-, 2,4- -dinitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-íenilvagy mezil - fenil-észtér, valamint az előbb említett karbonsavaknak 1 -hidroxi-1 H-2-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel vagy N-hidroxi-ftálimiddel képzett észtere lehet. A szerves karbonsav reakcióképes származékának a kiválasztása az alkalmazott savtól függ. Ha acilezőszerként szabad karbonsavat alkalmazunk, a reakciót előnyösen kondenzálószer jelenlétében folytatjuk le. Ilyen kondenzálószer például az N,N’-diciklohexil-karbodiimid, az N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, az N-ciklohexil-N’-(4- -dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid és az N-etil-N’- (3-dimetil-amino-propil) -karbodiimid. Az acile~ést általában oldószerben folytatjuk le. Az oldószer lehet például víz, aceton, dioxán, acetonitril, metilén-klorid, kloroform, diklór-etán, tetrahidrofurán, etil-acetát, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid vagy piridin vagy egyéb inert oldószer. Az említett hidrofil oldószereket alkalmazhatjuk vízzel együtt is. Az acilezési reakciót lefolytathatjuk bázis jelenlétében is, bázisként trialkil - aminokat (például trimetil-amint, trietil-amint, tributil-amint, N-metil-morfolint vagy N-metil-piperidint), alkálifém-karbonátot, N,N-dialkil-amint, N,N-dialkil-benzil-amint, piridint, pikolint, lutidint, 1,5-diazabiciklo [4,3,0] nonán-5- -ént, 1,4-diazabiciklo [2,2,2] oktánt vagy 1,8- -diazabiciklo [5,4,4] undecén-7-t alkalmazhatunk. Az előzőekben említett bázisok és kondenzálószerek közül a folyékony vegyületek oldószerként is szolgálhatnak. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, és a reakciót általában szobahőmérsékleten hűtés közben folytatjuk le, és ilyen körülmények között a reakció néhány perctől többször 10 óráig terjedő idő alatt végbemegy. A kapott (I) általános képletű vegyületet — a képletben R, R1 és X jelentése a már megadott — ismert módon izoláljuk és tisztítjuk, például bepárlással, a folyékony savnak bázissá vagy a bázisnak savvá való átalakításával, oldószercserével, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, frakcionált desztillálással, kromatográfiásan vagy egyéb módszerrel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
