194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
X 194876 érték) nyers p-nitro-benzil-y-klór-acetoacetátot, és az oldatot 5°C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre hütjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 12,7 g (0,184 mól) nátrium-nitrit 50 ml vízben készített oldatát. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 30 percig keverjük, 600 ml jeges vízbe öntjük és 300 ml és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk, így 54,0 g p-nitro-benzil-a-hidroxiimino-y-klor -acetoacetátot kapunk olaj formájában. NMR (CDCI3) 8: 4,60 (2H, s, ClCH2CO), 5,40 (2H, s, COOCH2Ph), 7,52 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 8,12 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok). 3) 225 ml etanol és 225 ml víz elegyében feloldunk 50 g (0,167 mól, nem a tiszta anyagra megadott érték) nyers p-nitro-benzi)-a-hidroxiimino-y-klór-acetoacetátot, majd hozzáadunk 12,7 g (0,167 mól) tiokarbamidot és 22,7 g (0,167 mól) nátrium-acetát-trihidrátot. A reakciót 6 órán át folytatjuk le szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 900 ml vizet, ekkor olajos termék válik ki. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, az olajat elválasztjuk, 400 ml etil-acetátot adunk hozzá, ekkor kristályok válnak ki. Lehűtés után a kristályokat szűréssel elválasztjuk, kis mennyiségű éterrel mossuk és szárítjuk. így 14,9 g p-nitro-benzil-2- (2-amino-4-tiazolil) -2-hidroxiimino-acetátot kapunk. IR y (KBr) cm 3400, 3300, 3180, 3100, 1730, 1615, 1525, 1360. NMR (d6-DMSO) ő: 5,57 (2H, s, COCH2Ph), 6,95 (1H, s, tiazol-5H), 7,22 (2H, s, NH2-), 7,80 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 8,35 (2H, D J=8Hz, aromás protonok). 4) 60 ml acetonitrilben 3,0 g (9,3 mmól) p-nitro-benzil-2- (2-amino-4-tiazolil) -2-hidroxiimino-acetátot szuszpendálunk, hozzáadunk 2,0 g (1,03 mmól) terc-butil-bróm-acetátot, 0,3 ml vizet, majd ,5,14 g (37 mmól) vízmentes kálium-karbonátot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 40—41°C hőmérsékleten. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 300 ml vízbe öntjük és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 3x300 ml 5%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk,és csökkentett nyomáson mintegy 30 ml térfogatra pároljuk be. A visszamaradó anyaghoz hozzáadunk 100 ml étert és a reakcióelegyet 5°C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre hütjük le. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel öszszegyűjtjük, kis mennyiségű éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 2,7 g p-nitro-benzil- (Z) -2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (terc-butoxikarbonil-metoxiimino) -acetátot kapunk. IR y (KBr) cmH: 3420, 3250, 3150, 1735, 1620, 1528, 1390, 1360. NMR (d6-DMSO) Ô: 1,47 (9H, s, CHax3), 4,61 (2H, s, NOCH2COO), 5,50 (2H, z, COOCH2Ph), 6,92 (1H, s, tiazol-5H), 7,24 67 36 (2H, br. NH2-), 7,72 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok), 8,26 (2H, d, J=8Hz, aromás protonok) . 5) 1,2 1 tetrahidrofuránban feloldunk 20g (45,9 mmól) p-nitro-benzil-(Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-Y-terc-butoxi-karbonil-metoxiimino)-acetátot, hozzáadunk 20 g Í0%-os aktív szénre felvitt 10% palládiumot tartalmazó katalizátort, és az oldaton hidrogéngázt buborékoltatunk át. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet 300 ml vízbe öntjük. A kapott reakcsóelegy pH-értékét 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mintegy 8-ra állítjuk be, 3x200 ml etil-acetáttal mossuk az így kapott reakcióelegyet. A vizes fázis pH-értékét 10%-os sósav-oldattal mintegy 2-re állítjuk be és lehűtjük 5°C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 11,1 g (Z) -2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (terc-butoxikarbonil-metoxiimino) -ecetsavat kapunk. IRl-(KBr) cm'1: 3310, 3125, 1740, 1640, 1605, 1585. NMR (d6-DMSO) 6: 1,48 (9H, s, CH3x3), 4,58 (2H, s, OCH2COO), 6,86 (1H, s, tiazol-5H). 6) 140 ml száraz acetonitrilben, 5,42 g (i8 mmól) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(terc-butoxikarbonil-metoxiimino) -ecetsavat szuszpendálunk,majd hozzáadunk296 ml (27mmól) N - metil - morfolint és 7,2 g (21,6 mmól) bisz-(benzotiazol-2-il)-diszulfidot és a reakcióelegyet lehűtjük 0°C hőmérsékletre. A kapott reakcióelegyhez 4,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 5,38 ml (31,4 mmól) dietil-foszfitnak 35 ml száraz acetonitrilben készített oldatát, a kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig,majd lehűtjük — 10°C hőmérsékletre. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük,kis mennyiségű acetonitrillel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 5,1 g (Z)-2-(2-amino-4-tiazo- Hl) -2- (/terc-butoxi-karbonil-metoxiimino) - -ecetsav-2-benzotiazolil-tioésztert kapunk. IRr(KBr) cm-1: 3400, 3120, 1738, 1710, 1620, 1540, 1450, 1415, 1370. NMR (d6-DMSO) Ő: 1,50 (9H, s, CHsx3), 4,78 (2H, s, NOCH2COO), 7,10 (1H, s, tiazol-5H), 7,4—7,65 (2H, m, aromás protonok), 8,0— 8,3 (2H, m, aromás protonok). 7) 1 1 űrtartalmú lombikba beviszünk 0,06 kg (0,2508 mól) (3S,4S)-3-amino-4-karbamoiloxi-metil-2-azetidinon- 1-szulfonsavat és 0,9 1 metilén-kloridot, és a kapott szuszpenzióhoz keverés közben 10—20°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,070 1 (0,2508x2 mól) trietil-amint, majd 0,124 kg (0,2508x1,1 mól) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolil-2-terc-butoxikarbonil-metoxiimiho) -ecetsav-2-benzotiazolil-tio-észtert és a reakcióelegyet 4 órán át 25— 27°C hőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük,és a szűrletet további 1 órán át keverjük, majd 0,9 1 vízzel extraháijuk. A vizes fázist 0,19 1 metilén-kloriddal. 68 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
