194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194876 cióelegy pH-értékét ' vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 6—7 között tartjuk. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, ennek során szirupszerű anyag válik ki. A kapott terméket 7 ml acetonban oldjuk, majd hozzáadunk 97 mg nátrium-N-metil-ditiokarbamátot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk az 1. és 2. órában 97—97 mg nátrium-N-metil-ditio-karbamátot. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, így szirupszerü anyagot kapunk. A kapott anyaghoz etil-acetátot adunk és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist és a szirupszerü anyagot egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és lioíílizáljuk. A kapott poralakú anyagot 5 ml metilén-klorid és 1 ml anizol elegyében szuszpendáljuk, majd —20°C hőmérsékleten hűtés közben hozzáadunk 10 ml trifluor-ecetsavat. A kapott reakcióelegyet 1 órán át —20 és — 10°C közötti hőmérsékleten keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyag pH-értékét 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal jéghűtés közben 5-re állítjuk be, majd vízzel és etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist elválasztjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk,és a visszamaradó anyagot Amberiite XAD-2-oszlopon (70 ml) kromatografáljuk. A kromatogramot vízzel fejlesztjük ki, az eluá 1 ást 10%-os etaoollal végezzük, majd az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk, így 99 mg halványsárga por alakú anyagot kapunk. A kapott terméket (85 mg) feloldjuk kis mennyiségű vízben, az oldat pH-értékét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 5-re állítjuk be, és Amberiite XAD-2-oszlopon (70 ml) kromatografáljuk, eluálószerként vizet alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk, így 70 mg mononátrium-cisz-3-[2-(2-amino-4-tiazolil) -2- (Z) - ( 1 - ka rboxi látó-1 -metil-etoxiimino ) -acetam idő] -4-piridinometil-2-azetidinon-1-szulfonátot kapunk halványsárga por alakjában. IR (KBr) cm 1770, 1660, 1635. NMR (d6-DMSO) 6: 1,35 (3H, s, CH3), 1,44 (3H, s, CH3), 6,71 (1H, s, a tiazolgyűrű 5-hely zetében lévő proton), 7,85 9,35 (5H, m, a piridingyürűn lévő proton). Elemanalízis a C18H19N6Na08S2*4H20 összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) Na(%) számított: 35,64 4,49 13,86 3,79 kapót: 35,73 4,21 13,69 3.7 A nátriumtartalmat atomabszorbciós módszerrel határozzuk meg. 10. példa cisz-4-MetiItio-meti!-3- (2,2,2-triklór-etoxi-karboxamido)-2-azetidinont (643 mg) feloldunk 50 ml tetrahidrofurán és 25 ml 1 n ammónium-acetát elegyében, hozzáadunk 5 g cinket és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 órán át, majd szűrjük. A A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 28 51 majd hozzáadunk 400 ml kloroformot. A kloroformos oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében, majd jéghütés közben hozzáadunk 672 mg nátrium-hidrogén-karbonátot. A kapott reakcióelegyhez 1,19 g 2-(2-kíóracetamido-4-tiazolil) -2 (Z) - [ 1 - metil -1 - (p-nitro-benziloxikarbonil) -etoxiimino] - a cetil-klorid-hi d - rokloridot, és az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd etil acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 3 ml N,N-dimetil-formamidban, hozzáadunk 3,8 ml kénsavanhidrid-N,N-dimetil-formamid komplex oldatot (1,56 m) jéghűtés közben és a kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át 4°C hőmérsékletű hűtőszekrényben hagyjuk állni. Az így kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 1 ml piridint, majd 100 ml étert, ekkor kristályok válnak ki. A íelülúszót kiöntjük^és a kristályokat 2x2 ml éterrel mossuk és feloldjuk 20 ml vízben, majd hozzáadunk 20 ml Dowex 50 W (Na) gyantát. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot Amberiite XAD-2-oszlopon (80 m kromatografáljuk.A kromatogramot vízzel fejlesztjük ki, eluálószerként 50%-os etanolt alkalmazunk,majd az eluátumot liofilizáljuk. A kapott porszerü anyagot lio fii záljuk. A kapott porszerü anyagot feloldjuk 5 ml acetonitril és 5 ml víz elegyében, szobahőmérsékleten hozzáadunk 321 mg m-klór-perbenzoesavat és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Az acetonitrilt csökkentett nyomáson lepároljuk és a koncentrátumot szűrjük. A szűrletet Amberiite XAD-2-oszlopon (60 ml) kromatografáljuk. A kromatogramot vízzel fejlesztjük ki, az eluálást 40%-os etanollal végezzük, majd az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk és liofilizáljuk. így 310 mg nátrium-cisz-3-{2-(2-klór-acetamido-4-tiazoli!)-2-(Z)- [1-metil - (p-nitro-benziloxikarbonil) -etoxiimino] -acetamido}-4-meti lszulfonil-metil-2-azetid inon-1 -szulfonátot kapunk. ÍR (KBr) cm'1: 3450, 1770, 1740, 1680. NMR (d6-DMSO) ő: 1,55 (6H, s, 2xCH3), 3,00 (3H, s, S02CH3), 4,35 (2H, s, C1CH2), 5,31 (2H, s, C02 CHZ), 7,40 ( 1 H, a tiazolgyűrű 5 helyzetében lévő proton), 9,40 (1H, d, J= = 10Hz, C3-NH). 11. példa cisz-3-Benziloxi-karboxamido-4-karbazoil-2-azetidinon-l-szulfonsavat (140 mg) 30 ml vízben szuszpendálunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 125 mg káiium-cianátot. A reakc óelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson bepároljuk és 52 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
