194876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-szulfo- 2-azetidinon-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
res mennyiségben alkalmazzuk. A (LXXXI) általános képletű vegyület — a képletben R\ R”” és R’”” jelentése a már megadott — feloldódása céljából bázist adhatunk az oldószerhez. Bázisként például szerves bázist, így piridint, N-metil-morfolint vagy trietil-amint alkalmazunk. 1 mól (LXXXI) általános képletű vegyöletre — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — számítva 1 — 2,5 mól bázist alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet általában —30°C és 50°C közötti, előnyösen —20°C és 25°C közötti, különösen —5°C és 5°C közötti. A reakcióidő általábán mintegy 1—20 óra. A kapott (LXXXI) általános képletű aktív tioészter — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — általában csapadékot alkot, és így szűréssel izolálható. Kívánt esetben a szűrés előtt a reakcióé légyhez vizet adunk, a vizes oldatot az előbb említett^ szerves oldószerek egyikével extraháljuk, majd az extraktumhoz n-hexánt adunk,és így a (LXXXI) általános képletű,aktív tioésztert csapadék alakjában kapjuk meg. Az előzőekben említett vegyületek meg felelő funkciós származékának kiválasztása a (LXXXI) általános képletű vegyületek J?’, R”” és R’”” szubsztituensétől függ. A leírt eljárásban az (A’) vegyületet, sóját vagy védett származékát először a (LXXXI) általános képletű karbonsavval — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, ennek során 1 mól (A’) vegyületre számítva legalább 1 mól, előnyösen 1—4 mól (LXXXI) általános képletű vegyületet alkalmazunk. A reakciót általában oldószerben folytatjuk le. Az oldószer lehet víz, aceton, dioxán, acetonitril, metilén-klorid, kloroform, diklór-etán, tetrahidrofurán, etil-acetát, N,N-dimetil-formamid, N,N-dimetil-acetamid, piridin vagy egyéb, a reakcióval szemben inert oldószer. Alkalmazhatunk hidrofil oldószereket vizes elegyeik formájában. Ha a szabad (LXXXI) általános képletű karbonsavat — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — alkalmazzuk, a reakciót előnyösen kondenzálószer, például N,N’:diciklohexil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’- (4-dietilamino-ciklohexil) -karbodiimid vagy N-etil-N’-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid jelenlétében folytatjuk le. A reakciót lefolytathatjuk bázis, így alkálifém-karbonát, trialkil-amin (így trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, N-metil-morfolin vagy N-metil-piperidin), N,N-dialkil-anilin, N,N’-dialkil-benzil-amin, piridin, pikolin, lutidin, 1,5-diazabiciklo [4,3,0] non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán vagy 1,8-diazabiciklo[5,4,4] undecén-7 jelenlétében is. Ha a bázis vagy a kondenzálószer folyékony halmazállapotú, ez lehet az oldószer is. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, a reakciót általában hűtés közben vagy szobahőmérsékleten folytatjuk le. A re21 akció néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt megy végbe. Ha (LXXXI) általános képletű aktív tioésztert — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — alkalmazunk, ezt 1 mól (A’) vegyületre számítva, előnyösen 1—2 mól mennyiségben alkalmazzuk. Aktív tioészterek alkalmazása esetén előnyös oldószerek a halogénezett alkánok, például a metilén-klorid, és előnyös bázisok például a trialkil-aminok, így a trimetil-amin. A reakcióhőmérséklet 0—40°C, a reakcióidő általában néhány perc és több óra közötti. A reakcióterméket önmagában ismert módon nyerjük ki és tisztítjuk, például bepárlással, a pH-beállításával, fázis átvitellel, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, frakcionált desztillálással vagy kromatográfiásan. A kapott reakcióterméket alkalmazhatjuk a reakcióelegyben, izolálás nélkül a következő lépésben. A fentiek szerint kapott terméket a védőcsoport eltávolításához kiindulási vegyületként alkalmazzuk. Ezt a lépést az előzőekben a védőcsoport eltávolításánál leírt eljárások szerint végezhetjük, melyet szulfonálás követ. Az (I’) általános képletű vegyületek — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — sóik közül előnyösek a nem toxikus kationokkal, különösen mono- vagy dinátrium-ionokkal képzett sók. Az (L) általános képletű vegyületek dinátrium sói nem várt módon kristályos formában izolálhatok, tárolás során stabilak és jól oldódnak vízben. Az (T) általános képletű vegyületek — a képletben R’, R”” és R’”” jelentése a már megadott — kristályos dinátrium sóit úgy állítjuk elő, hogy az (I’) általános képletű vegyület nem-kristályos dinátriumsóját vízgőzzel hozzuk érintkezésbe, amíg a súlyának 0,2— 0,7-sz.eres mennyiségének megfelelő vizet abszorbeál, majd az (I’) általános képletű vegyület dínátrium sójának vizes oldatát kondenzáljuk, míg a víztartalom a só súlyának 0,2—0,7-szeresét éri el, ezután az (I’) általános képletű vegyület dinátrium sójának vizes oldatához szerves oldószert adunk. Szerves oldószerként vízzel elegyedő oldószereket alkalmazunk. Ilyenek az alkoholok, például a metanol, az etanol, az n-propanol, az izopropanol, és a butanol, a ketonok, így az aceton és a metil-etil-keton, a nitrilek, így az acetonitril és a propionitril, az éterek, így a dietil-éter, a tetrahidrofurán és a dioxán, valamint az említett oldószerek elegyei. Az oldószer mennyisége általában nem korlátozott. 1 rész vizes oldatra számítva rendszerint 1 — 100 rész oldószert alkalmazunk. A kristályok előállítását 0—40°C, előnyösen 10—35°C, különösen 15—30°C hőmérsékleten végezzük. 0°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten a kristályok növekedése túl lassú, míg 4Ö°C-nál magasabb hőmérsékleten a kiindulási vegyület és/yagy a végtermék bomlik,és így a kristályosítás kitermeldése csökken. A kristályok előállításához szükséges idő a kiindulási ve-22 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
