194870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridin-karbonil-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194870 sav-metil-észter 2 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 282,3 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. Ezután újabb 141 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk hozzá és a keverést további 24 órán át folytatjuk. Ezt követően 30 ml dietil-étert adunk a reakcióelegyhez, majd az éteres fázist dekantáljuk. Ezt a műveletet kétszer végezzük el. Az így nyert, éterben nem oldódó olajos csapadékot 10 ml vízben feloldjuk és Dowex 50W Na+-alakú gyantaoszlopon engedjük át. Az eluátumot vákuumban 10 m! térfogatra pároljuk, majd Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluátum fagyasztva szárításával cisz-3- -{2- [2- (klór-acetamido) -4-tiazolil] -acetamido)-4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-nátriumsót kapunk. IR-spektruma (v^cwf1): 3600—3200, 1790—1760, 1680, 1060. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,26 (2H, s, CVII képletű csoport), 3,56 (3H, s, COOCH3), 4,32 (2H, s, CICHj), 4,43 (1H, d, J=6 Hz, C4—H),5,29 (lH.d.d, J=6 Hz, 9 Hz, C3—H), 6,92 ( 1H, s, CV képletű csoport) , 8,70 ( 1H, d, J=9 Hz, C3—NH) 12,56 (1H, br.s, CICHoCONH). Elemzési eredmények a Ci2H<2ClN4Na08S2. .H20 képletre: számított: C%=29,97, H%=2,93, N% = 11,65, talált: C%=30,13, H%=3,29, N% = 12,02. 26. Példa A 11. példa szerinti módon eljárva cisz-3- [2- (2-amino-4-tiazolil) -acetamido] -4- (metoxi-karbonil) -2-oxo-azét id in - 1-szulfonsav-nátriumsót állítunk elő. IR-spektruma (v^cw’) : 3330, 1790, 1680, 1625, 1060. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,32 (2H, s, CH2), 3,59 (3H, s, COOCH3), 4,42 (1H, d, J=6 Hz, C4—H), 5,29 (1H, dd, J=6 Hz, 9 Hz, C3—H), 6,28 (1H, s, CV képletű csoport,) 7,20 (2H, br.s, NH2), 8,59 (1H, d, J=9 Hz, C3— NH). Elemzési eredmények a Cl0HuN4NaO7S2.H2O képletre: számított: C%=29,70, H%=3,24, N% = 13,85 talált: C% =29,98, H%=3,49, N% = 13,53 27. Példa 169 mg béta-szerkezetű cisz-3-ÍD-2-14-(n-butil)-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido] -2- -fenil-acetamido}-2-oxo-azetidin-4-karbonsav-metil-észter (39. Referenciapélda) 1 ml N,N-dimetil-formamidda 1 készült oldatához 114 mg piridin-kéntrioxid komplexet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Tíz nap után, majd újabb 1 nappal később további 57—57 mg piridin-kéntrioxid komplexet adagolunk és a keverést összesen 12 napon át végezzük. Ezután 20 ml dietil-29 16 étert adunk az elegyhez, majd az éteres fázist dekantáljuk. Ezt a műveletet kétszer végezzük el. A visszamaradó csapadékot 25 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz Dowex 50W Na+-alakú gyantát adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. A gyantát ezután szűréssel eltávolítjuk és a szűrlet fagyasztva szárításával kapott porszerű anyagot kevés vízben feloldjuk. A vizes oldatot Amberlite XAD—II gyantán oszlopkromatografálással tisztítjuk és az eluátum fagyasztva szárításával cisz-3-{D-2- [4- (n-butil) -2,3-dioxo-l-pirerazin-karboxamido] -2-fenil-acetamido}-4-metoxi- karbon il ) -2-oxo-azetidin-l-szulfonsav-n átriumsót (béta-szerkezetű) kapunk. IR-spektruma (v£^p»1): 3410, 1775, 1720, 1685, 1290, 1055. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,09 (3H, s, COOCH3), 4,37 (1H, d, J = =6 Hz, C4—H), 5,20 (1H, dd, J= =6 Hz, 9 Hz, C3—H), 5,54 (1H, d, J=7,5 Hz, PhCH). Elemzési eredmények a C22H26N5NaO10S.2H2O képletre: számított: C%=43,21, H%=4,94, N% = 11,45 talált: C%=43,10, H%=5,08, N% = 11,41 [a] 220 = —12,9° (c=0,155, H20) A megfelelő alfa-szerkezetű vegyületet a fentivel megegyező módon állítjuk elő. IR-spektruma (v«,W): 3450, 1780, 1720, 1680, 1270, 1055. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,60 (3H, s, COOCHs), 4,47 (1H, d, J= =6, Hz, C4—H), 5,13 (1H, dd, J = =6 Hz, 9 Hz, C3—H), 5,48 (1H, d, J=7,5 Hz, PhCH). Elemzési eredmények a C22H26N5NaO10S.2H2O képletre: számított: C%=43,21, H%=4,94, N% = 11,45 talált: C% =43,66, H%=4,85, N% == 11,54 [«]“ =—43,7° (c=0,135, H20). 28. Példa A 27. példa szerinti módon eljárva alfa- és béta-szerkezetű cisz-3-(D-2- [4- (n-butil) - -2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido] -2-(2-tienil) -acetamidoj-4- (metoxi-karbonil ) -2-oxo-azetidin-1 -szulfonsav-nátriumsót állítunk elő. Béta-alak IR-spektruma (v*«W1): 3300, 1775, 1710, 1675, 1520, 1370, 1185. NMR-spektruma (D6—DMSO, ppm): 3,26 (3H, s, COOCH3), 4,40 (1H, d, J= =6 Hz, C4—H), 5,31 (1H, dd, J = =6 Hz, 9 Hz, C3—H), 9,82 (1H, d, J=7,5 Hz, CVIII képletű csoport). Elemzési eredmények a C20H24N5NaO10S2. .2H20 képletre: számított: C%=38,89, H%=4,56, N% = 11,34 talált: C% =38,50, H%=4,56, N% = 11,30 Alfa-alak IR-spektruma (v^cw'1): 3300, 1780, 1720, 1680, 1520, 1370, ll 85. 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
