194868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag aktív 1,4-dihidro-piridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194868 radioaktivitás mérésének eredménye mutalja az antitesthez kötött [3H| TxB? mennyiségét A jelzetlen TxB2 koncentrációját a mintában ezután a lineáris slandard görbéből határoztuk meg. A fenti tesztben az 1,2. és 5. példák termékei 5; 2,3 és 12,3 (iM IC50 értékeket adtak Ugyanebben a tesztben a nifedipin vérnyomáscsökkentő szer megfelelő IC50 értéke nagyobb volt, mint 1000 Az IC50 értékek a gyógyszernek azt a koncentrációját mutalják, amely ben a TxB2-t 50%-osan gátolják. Bizonyos (I) általános képletű vegyületek Foszfollpáz A2 (PLA2) gátló hatást is mutatnak és ezért gyulladásgátló és antlallergiás szerként is használhatók Különösen érdekesek ilyen hatás szempontjából azok az (I) általános képletű vegyületek, amélyekben Ar jelentése 2 nitro-szubsztltuenst tartalmazó árucsoport Például a 2. példa szerinti termék 100 junól koncentrációban 77%-os PLA2 hatásgátlást idézett elő. A PLA2 hatást Fransori, R.C., 12 fejezet Intracellular Metabolism of Ingested Phospholipids Liposomes: from Physeical Structure North-Holland Biomedical Press, 1981 349 380 oldalak) to Therapeutic Appliceations) szerint vizsgáltuk és mértük az E coli membrán foszfolipidek hid rolízisét és a szabad (1 14j oteinsav felszaba dítását a foszfolipidek C-2 helyzetéből humán PLA2 lemezekkel A találmány szerint az (I) általános képletű ' vegyületeket állítjuk elő és mind az (I) általános képletű vegyületeket, mind pedig az analóg szerkezetű intermediereket Is Ismert módon ál líthatjuk elő, lásd például Drugs of the Future, VI kötet, 7 szám, 1981 427-440 oldalak Egy általános eljárás az (I) általános képle tű vegyületek, ahol B jelentése 1-4 szénatomos alkllcsoport, azzal a fettétellel ha Y jelentése NH, akkor p jelentése 1 vagy 2, — abból áll, hogy ammóniát egy (II) és egy (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egymással, ahol Ar, R| és R2 jelentése a fenti és Ti és T2 közül az egyik A, a másik B, ahol A és B jelentése az ezen eljárásnál megadott Az eljárást végrehajthatjuk melegítéssel, például visszafolyató hűtő alatt, ínért oldószerben előnyösen poláros oldószerben, példám etanotban, toluolban, dimetilformamidban, izopropa nolban vagy acetonitrilben Az (I) általános képletű vegyületek előállt tásának másik általános módszere a fenti félté tel mellett abból áll. hogy egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet egy (V) altalános képlelű vegyülettel reagáltatunk. ahol Ar, R, Rí és R2 Jelentése a fenti és T1 és T2 közül az egyik jelentése A, a másik B, azzal a megkötéssel, hogyha T2 jelentése A, akkor T1 nem lehet aminocsoport Ezt az eljárást végrehajthatjuk melegítéssel, például inert oldószerben, visszafolyató hű tő alatt, előnyösen poláros oldószerben, példa ul etanolban, acelonitrilben, izopropanolban. toluolban vagy dimetilformaidban. Egy további módszer az (I) általános kép 5 lelü vegyületek előállítására a fenti megkötés mellett abból áll, hogy egy ArCHO általános képletű vegyületet megfelelő (VI), illetve (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar, R, R1, és R2 jelentése a fenti és T t és T2 közül az egyik A I jelent, a másik B-t, azzal a meg kötéssel, hogyha T2 jelentése A, akkor T1 nem lehel aminocsoport Ezt az eljárást is melegítés közben hajijuk végre, például visszafolyaló hő mérséklet alatt, inert oldószerben, előnyösen poláros oldószerben, például etanolban, acetonitrilben, izopropanolban, toluolban vagy dimetilformamidban A (I) általános képletű vegyületeket előállt thatjuk (VII) és (Vili) általános képletű vegyűle tek reagáltatásával is, ahol B, Ri, R2 és R3 je lentóse a fenti, Zi és Z2 közül az egyik jelen tóse haiogénatom vagy szulfoniloxi csoport, Zi és Z2 közül a másik jelentése -YH, Y , OH vagy O", ahol Y jelentése a fenti és v és w jelentése 0,1 vagy 2, de egyidejűleg nem Jelenthetnek 0-1 azzal a megkötéssel, hogy (i) ha v Jelentése 2 és Z2 Jelentése YH vagy Y" —, akkor Zi jelenthet dialkilamino csoportot is, például NMe2-t, vagy kvaterner ammonium csoportot, például - NMe3^ F t, és (il) ha Zi vagy Z2 közül az egyik OH vagy OF.akkor O A reakciót inert oldószerben bázis, például káiiumkarbonát vagy tercier amin vagy trietil amin jelenlétében hajthatjuk végre A kiindulási anyagok anionjait a szokott módszerekkel fejleszthetjük. Szuifoniloxi-csoportra példa az aralkil- vagy aril-szulfonil-oxl-csoport, például toziloxí- vagy meziloxi-csoport A Z1 helyén halogénatomot vagy fent megadott szulfoniloxl-csöportot tartalmazó (Vili ál tafános képletű kiindulási anyagok előállítása ismert módon történhet, például a megfelelő (IX) általános képletű vegyületből. a hidroxilcsoport halogénatommá vagy szulfontloxi-csoporttá történő átalakításának Ismert konverziós mód szerével. A (IX) általános képletű vegyületek, ahol v jelentése O úgy állíthatók elő. hogy egy (X) általános képlelű vegyületet, ahol Rí és B jelentése a fenti egy (XI) általános képletű ve~ gyüleltel — ahol Ar és R? jelentése a fenti — re agáltatunk. A (IX) általános képletű vegyületeket, ahol v jelentése 1 vagy 2 úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet ahol v jelentése 1 vagy 2 és Ar és R2 jelentése a fenti — egy feni definiált (X) általános képletű veyyulettel reagáltatunk Azokat a (VII) általános képletű vegyületeket, ahol v jelentése 2 és Zi jelentése dialklfamino csoport vagy kvaterner ammóniumcso port, előállíthatjuk ügy, hogy egy'(XIII) általános képletű vegyületet Mannich reakciónak vetünk alá formaldehid és szekunder amin segítségé vei és kívánt esetben a terméket alkll-halogeniddé reagáltatjuk A Zi helyén Y vagy O t tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket ismeri módszerrel állíthatjuk elő. így például ha Z1 jelentése hidroxilcsoport, vagy NH? akkoi C> 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
