194867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tromboxán-szintetáz-gátlók előállítására
194867 Egyes esetekben közvetlen metallációt hajthatunk végre a 2 helyzetben szubsztituálatlan vegyületen például a 13 reakcióvázlat szerint. Néhány 3-szubsztituált izomer hasonló módon állítható elő a 14. reakcióvázlat szerint. Sok esetben piridil-ketonokat Friedel-Crafts féle acilezéssel állítunk elő nikotinon— -kloridot használva a 15. reakcióvázlat szerint. Ha R1 jelentése bróm-, klóratom, a halogénatom olyan köztitermék közvetlen halogénezésével vezethető be, ahol R1 jelentése hidrogénatom, a 16 reakcióvázlat szerint. Sajátos rendszerekhez, például 2-szubsztítuált benzo furánok előállításához speciális módszerek állnak rendelkezésre, a 17. reakcióvázlat szerint 2- Nikotinoil indolok N-benzolszulfonilcsoporttal védett indol metallációján keresztül állíthatók elő (J. Org Chem. 38, 3324 (1973) és J.Org. Chem. 46, 3857 (1981)), a 18. reakcióvázlat szerint. TerC'Butil lítium/letrahidrofurán helyett előnyben részesítjük az LDA/THF használatát, ha R ' jelentése bróm vagy jódatom. 3- Nikotinoil ketonok indol-Grignard köztitermékeken keresztül állíthatók elő, a 19 reakcióvázlat szerint Úgy is eljárhatunk, hogy a piridil-metil-csoportot közvetlenül a Grignard-köztiterméken át vezetjük be, a 20 reakcióvázlat szerint. Egyes naftalinszármazékok bróm-tetralonokból állíthatók elő, például a 21. reakcióvázlat szerint. Ha tritil trifluor-acetátot használunk tri-fluor ecetsavban, szubsztrátumként a karbinol-prekurzor is használható Hasonló reakció hajtható végre 2-tetralonokból kiindulva is, például a 22. reakcióvázlat szerint Vegyületek, melyekben Z karbonilcsoportot jelent, alkalmas bróm-szubsztituált nikotinoil-ketonból állíthatók elő, a 23. reakcióvázlat szerint Vegyületek, melyekben Z kénatomot jelent, a fentiek szerint előállított alkalmas lítiumszármazék bői preparálhatok például a 24 reakcióvázlat szerint Úgy is eljárhatunk, hogy a halogénatomot (például bróm , jódatom) a piridin-3-tiolból származó anionnal helyettesítjük a 25. reakcióvázlat szerint. Azokat a vegyületeket, melyekben R1 klór , brómalomot jelent, gyakran közvetlen halogénezéssel állítjuk elő olyan analógokból, melyekben R hidrogénatomot jelent, például a 26. reakcióvázlat szerint. Az előző reakciókban használt kiindulási vegyületek ismertek, vagy ismert módon előállíthatok. Az ilyen eljárásokat részletesen ismertetjük a következő példákban. Néhány jellemző eljárás a következő: (111 általános képletű kiindulási anyagok, ahol Y jelentése brómatom, karboxil-, (1-4 szénatomos) alkoxi karbonil-csoport és X jelentése oxigén , kénatom, a 27 reakció5 vázlat szerint állíthatók elő. Ha Q klóratomot jelent, a kiór-metil-csoport klórmetilezéssel is bevezethető, a 28. reakcióvázlat szerint. Ha CH2Q jelentése bróm-metil-csoport, a metilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagot brómozhatjuk. Ebben az esetben R1 előnyösen nem jelent alkilcsoportot (29. reakcióvázlat). Egyes 3-klór-2-hidroxi-metil-benzo[b]tlofén-származékok a 30. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A gyűrűzárási reakciót a J. Hét. Chem. 8, 711 (1071) és a J. Org. Chem. 41., 3399 (1976) közleményekben írják le. Azokat a köztitermékeket, melyekben R1 halogénatomot jelent, különösen bróm vagy klóratomot, alkalmas kiindulási anyagok közvetlen halogénezósével állítjuk elő, például a 31. reakcióvázlat szerint. Azon (I) általános képletű vegyületek kiindulásianyagait, melyekben R1 alkil tio csoportot jelent, gyakran egy lítiumvegyületből és egy Alk-S-S-Alk általános képletű diszulfidból állítjuk elő, a 32. reakcióvázlat szerint. Úgy is eljárhatunk, hogy halogénatomot (bróm, jódatom) tiol-anionnal helyettesítünk, a 33. reakcióvázlat szerint. Gyógyászatilag elfogadható sókat szokványos módszerekkel állítunk elő, például a ve gyület szerves oldatát alkalmas sav szerves ol datával reagáltatva és a sav -addíciós sót vagy kicsapás, vagy az oldat bepárlása útján izolál juk. Észter-kiindulási anyagok esetében a használt sav a sókópzésen kívül gyakran a szabad savvá való hidrolízist is elősegíti. A fenti eljárások kiindulási anyagai ismert vegyületek, vagy az irodalomból ismert eljárá sokkal előállíthatok. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű ve gyületek szelektíven gátolják a tromboxán-szintetáz enzim működését anélkül, hogy a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklooxigenáz enzimeket jelentősen befolyásolnák így e vegyületek számos olyan klinikai eset kezelésére használhatók , melyeket a prosztaciklin/tromboxán A2 egyensúly felborulása jellemez Az alább, ismertetett okok alapján ilyen esetek közé sorolható a trombózis, ischémiás szívbaj, hűdés, átmeneti ischémiás roham, migrén, perifériás érrendszeri betegség, rák, diabétesszel társuló érrendszeri szövődmények és endotoxin-okozta sokk. Kutatások eredményeképpen megállapították, hogy a legtöbb szövetben az arachidonsav-metabolizmus főterméke két instabil anyag egyike, tromboxán A2 (TXA2) vagy prosztaciklin (PGI2) (Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 72, 2994 (1975); Nature 263, 603 (1976); Prostaglandins 12,897 ( 1976). A legtöbb esetben a PGE2, PGF2a és a PGD2 prosztaglandin viszonylag jelentéktelen melléktermék e bioszintetikus folyamatban. A tromboxán A2 és a prosztaciklin felfede zése nagy mértékben hozzájárult az érrend szerrel kapcsolatos homeosztázis megértéséhez; így például a prosztaciklin hatásos értágí 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 4
