194865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolinkarbonsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194865 NMR (CDCI3) 6: 7,94 (ddd, J 6,7, 7,6, 9,0 Hz) 7. Példa 3 Klór-2-ciklopropil amino 4,5 -di fluor nitro benzol előállítása 2,8 g ciklopropil amin és 5,1 g trietil-amin 20 ml vízmentes toluolban készült oldatát 3 5 C hőmérsékleten, keverés mellett, 40 perc alatt hozzácsöpögtetjük 9,7 g 3 klór 2,4,5 tri fluor nitro benzol 30 ml vízmentes toluolban készült oldatához Az elegyet változatlan hőmérsékleten 3 órán át keverjük, ezután 150 ml jeges vízbe öntjük, majd diklór metánnal extra háljuk A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mos suk, vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk Eluensként n hexán - diklór metán elegyet alkalmazunk. Ily módon 4,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk vörös olaj formájában NMR (CDCI3) fi. 0,5 1,0 [4H, m, (1) képletű csoport], 3,0 3,2 [ 1H, m, (2) képletű csoport], 7,19 (1H, s, NH), 7,85 ( 1 H, dd, J - 8,2, 9,9 Hz, 5H). 8. Példa N 42 Klór 3,4 difluor 6 nitro fenil/-N ciklopropil acetamid előállítása 4,4 g 3 klór 2 ciklopropil amino 4,5 di fluor nitro benzolhoz egyszerre hozzáadunk 15 ml ecetsavanhidridet, az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 mije ges vízbe öntjük A felesleges ecetsavanhidri det kálium karbonát porral elbontjuk, majd az elegyet éjszakán át 5 C on állni hagyjuk A ki vált csapadékot ezután kiszűrjük ésetil-acetátn hexán elegy bői átkristályosítjuk Ily módon 2,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk A kapott termék olvadáspontja 98 99,5 C. Elemzési eredmények a Ci 1H9CIF2N2O3 képlet alapján: számított: C % -■= 45,46, H % 3,12, N % - 9,64; talált: C % - 45,56, H %= 3,00, N % - 9,69. 9. Példa N 12 Klór 3,4 di fluor fenil/ N ciklo propil acetamid előállítása 2,7 g N 12 klór 3,4 difluor-6-nitro-fenil/N ciklopropil acetamid és 0,5 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 50 ml etanolban lévő elegyét 40 percig 2 3 C hőmér sékleten jégfürdőben légköri nyomáson hidro génezzük Ezután a katalizátort kiszűrjük az elegyből és a szűrletet besűrítjük. A visszama radó kristályos anyagot vákuumban szobahő mérsékleten 10 órán át szárítjuk, majd 15 ml vízmentes dimetil formamidban feloldjuk. Az oldatot 50 -52 C hőmérsékleten 13 perc alatt hozzácsöpögtetjük 10 ml vízmentes dimetil for mamidban oldott 1,72 g tere butil nitráthoz. Az elegyet 50-52 C on 5 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük és éterrel extraháljuk A szer vés fázist vízzel, hígított hidrogén klóriddal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk A vissza' maradó anyagot szilikagélen kromatografálva 5 4 tisztítjuk. Eluensként n hexán--etil-acetát ele gyet alkalmazunk. A kapott anyagot petroléter bői kristályosítjuk Ily módon 0,44 g cím szerin ti vegyületet nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 60,5 61,5 "C. Elemzési eredmények a C11H10CIF2NO képlet alapján: számított: C % = 53,78, H % - 4,10, N % = 5,70, talált: C % = 53,87, H % = 4,02, N % - 5,78 10. Példa N- Ciklopropil 2 klór 3,4 di fluor am Un előállítása 0,44 g N/2 klór 3,4 difluor fenil/ N ciklo propil-acetamid 7 ml 20 % os hidrogén-klórid ban készült oldatát 6 órán át keverés mellett 80-100 "C hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet lehűtjük, jeges vízbe öntjük és vizes nátri um-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet éterrel extraháljuk, majd az éteres fá zist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nat rium szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluensként petrolétert alkalmazunk. Ily módon 100 mg cím szerinti terméket nyerünk narancssárga olaj formájában. 11. Példa 8 Klór- I -ciklopropil-6,7-difluor 1,4 di hidro-4 oxo kinolin -3 karbonsav etil ész ter előállítása 100 mg N ciklopropil-2-klór 3,4 difluor -anilin és 100 mg etoxi-metilén malonsav di etil észter elegyét keverés mellett 100 135 C hőmérsékleten 10,5óránál reagáltatjuk, miköz ben a keletkező etanolt nitrogéngáz atáramo' tatásával eltávolítjuk Az elegyet ezután lehűt jük, 1 g polifoszforsavat adunk hozzá es 125 135 C-on 3 órán át keverjük A reakcióele gyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük, majd kloro formmal extraháljuk A szerves fázist vizes ká lium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium szulfáton szárítjuk, majd be pároljuk A visszamaradó anyagot szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk Eluensként étert alkalmazunk. Ily módon 11 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen tűkristályok formájában. A kapott termék olvadás pontja 160 162,5 C NMR (CDCI3) 8: 1,0 1,5 [4H, m, (1) képletű csoporti, 1,40 (3H, t, J — -7,0 Hz, CH3), 4,1 4,4 [1H, m, (2) kepletű cső port], 4,38 (2H,q, J =7,0 Hz. CH2-CH3), 8,22 ( 1H, dd. J = 8,8, 9,7 Hz, 5--H). 8,66 (1H, s, 2 H). 12. Példa 2,3,4 Triklór 5 fluor anilin előállítása 54,6 g vaspor 60 ml vízben lévő szuszpen ziójához erős keverés mellett 50 60 C hőmér sékleten lassan hozzáadunk 6,7 ml tömény hid rogén kloridot Ezután 150 ml etanolt keverünk hozzá, majd a szuszpenzióhoz részletekben 75,1 g 2,3,4 triklór 5 fluor nitro benzolt adunk 60 70 C hőmérsékleten 1 óra alatt Ez után a reakcióelegyet egy órán át 80 C on ke 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
