194863. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-amino-1,2-ditiol-3-on-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194863 A találmány tárgya óljai as az (I) általános - képletű új 5 arnmo 1,2 ditiol 3 on származékok előállításai a Az (I) általános képletben Rí és a nitroyénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, alkilcsoporttal szubsztituált 1,2,3,4 tetrahidro kinoxalin gyűrűt, 1,2,3,4- tetrahidro-kinolin -gyűrűt, adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált 1,2,3,4 tetrahidro-izokinolin gyűrűt, 3,4-dihidro-2H 1,4 benzoxazin-, 1,2,4,5-tetrahidro-3H-benz[d|azepinvagy izoindolin gyűrűt alkotnak, vagy Rí jelentése alkilcsoport és Rí? jelentése fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, és a fent említett alkilcsoportok és részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak Az 1 242 324 és 1 278 701 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírások, valamint az 1 498 374 számú francia szabadalmi leírás 94 485 számú pótszabadalmi leírása 5-amino 4 klór 1,2 ditiol 3 onokat ismertetnek A közlemények egyike sem ismerteti a találmány szerinti vegyületeket és nem javasolja ilyen jellegű vegyieteknek gyógyászati célok ra való felhasználását A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) általánosképletű amint R , és R,; a fenti jelentésű — (III) képletű 4,5 diklói 1,2 ditiol 3 ónnal reagáltatunk A reakciót icridszerint szerves oldószerben, így alkoholban, például metanolban, vagy dimetil formamidban valósítjuk meg az elméleti mennyiséghez köpést kis teleslegü savmegkötő, így alkálilém karbonát vagy hidrogén-karbonát például kálium karbonát vagy -hidrogén karbonát vagy szerves bázis, így nitrilotrisz(2 propanol) jelenlétében0 és 80 C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 C körül A (III) képletű 4,5 diklór 1,2 ditiol-3-ont F Boberg módszere szerint állíthatjuk elő [Ann. Chem 681, 169 ( 1965)] A (II) általános keplelü aminokat a szakem ber szamáia ismert módszerekkel vagy ismert módszerekkel analog módón állíthatjuk elő Az (I) általános képletű vegyietek szokásos ismert modszeiekkel tisztíthatok, például kristályosítással, kromalografálassal vagy adott esetben fokozatos extrahálással savas vagy bázisos közegben A találmány szerint előállítón (I) altalános képletű vegyÖleteknek es létező sóiknak értékes farrnakologiai tulajdonságaik vannak, reumatikus megbeteyerlések kezelésére használhatók A vegyietek hatásosnak bizonyultak 5x10 b mól korüli koncentrációban a makrofágok aktiválásának meghálál ozására in vitro végzett vizsgalatokban J Schnyder és M Baggiolini módszere szerint [J Exp Med 1-48, 1449 ( 1978)1 Másrészt az (I) altalános képletű vegyietek kis toxicitásúak LDsu értékük rendszerint meghaladja a 900my/kg perorális adagot egereken egyszeri beadás eseten i Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcso lódnak, alkil 1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-1.2.3.4- tetrahidro- kinolin -, 1,2,3,4-terahidro - -izckinolin-, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin 1.2.4.5- tetrahidro-3H-benz[d]azepin- vagy izoindolin-gyürűt alkotnak, vagy R1 alkilcsoport és R2 fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport. Gyógyászati felhasználásra az (I) általános képletű vegyületeket szabad alakban vagy gyógyszerészetileg elfogadható létező sóik alakjában, azaz az alkalmazási adagban nem toxikus sóik alakjában alkalmasak. A következő példákban bemutatjuk a talál mány szerinti eljárások gyakorlati megvalósítá sát anélkül, hogy a találmányt ezekre korlátoz nánk. 1. példa 5,5 g kálium-hidrogén-karbonátnak 9,35 g 4.5- diklór-1,2-ditiol-3-on és 8,14 g 1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin 75 ml metanollal készült oldatában lévő szuszpenzióját 20 óra hosszat körülbelül 20 C on keverjük Az oldat lan terméket kiszűrjük, 3 ízben összesen 30 ml metanollal, majd 5 ízben összesen 100 ml desz tillá't vízzel mossuk és levegőn körülbelül 20 C-on szárítjuk. Acetonitrilből átkristályositya 10,3g4-klór-5 (4-metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalin-1 — il)-1,2-ditiol-3-ont kapunk, amely 132"C-on olvad. Az 1 -metil-1,2,3,4-tetrahidro-kinoxalint R.F Smith, W. J. Rebel és T. FI Beach módsze re szerint [J. Org Chem. 24, 205 ( 1959)1 állíthat juk elő. 2. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon el járva, de 9,35 g 4,5-dik lór -1,2-ditiol 3 ónból és 7,3 g 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinból kiindulva acetonitrilből való átkrislályosítás után 8,9 g 4- klór-5-( 1,2,3,4- tetrahidro-kinolil) 1,2 ditiol 3- ont kapunk, amely 120 C-on olvad 3. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon el járva, de 11,2 g 4,5-diklór— 1,2-ditiol—3-onbo! és 8,9 g 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinbol ki indulva, acetonitrilből való átkristályositas után 10,2g4— klór-5 (3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxa zin 4 - il)-1,2-ditiol-3-ont kapunk amely 143 'C-on olvad A3,4-dihidro-2FI-1,4- benzoxazint FI Shirai. T. Hayazaki és Ft. Yasuo módszere szerint [Chem. Abstr 73, 25378g] állíthatjuk elő 4 példa Az 1 példában leírtakkal analóg módon el járva, de 9,3 g 4,5 diklór-1,2-ditiol 3 ónból es 7,3 g 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból kiindulva acetonitrilből való átkristályosílás után 10 8 g 4- klór-5-(1,2,3,4 -tetrahidro-2-izokinolil) 1.2 - ditiol-3-ont kapunk, amely 114 C-on olvad 5. példa Az 1 példában leírtakkal analóg módón el járva, de 7,8 g 4 5 diklór-1,2-ditiol-3 ónból es 5 g izoindolinból kiindulva, dioxánbol való at kristályosítás után 6,9 g 4-klór-5-(2 izoindoli 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
