194862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ditio vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194862 kozott. kívánt t;11.n,-n valamely inén gaz at moszferában, poldaul nitrogen atmoszférában játszódik le A_/tld/ es /III/ általános koplolú vegyölelek kiindulási anyagai ismertek, vagy amennyiben újak, önmagában ismert módon előállíthatok. Például a bórsav észter módszer megváló sítása esetén a /lia/ általános képletú vegyüle tel például trimetilboráltal, azt követően, vala mely ásványi savval, például sósavval kezel jük, majd egy észterezőszerrel reagáltatjuk a Z és Z" csoportok bevezetése céljából Az így ka pott /ltd/ általános kópletű vegyületet kózvetle nül ezután egy második ekvivalens fémbevlvő szerrel, például N butil lítiummal, majd a meg felelő /III/ képletú vegyülettel reagáltatjuk b > eljárás A /IVa/ képletú vegyietekben a nukleofil szubsztitúcióba vihető csoportok például vala mely reaktív éterezett hidroxilcsoport, elönyö sen halogónatom, különösen klóralom, bróm vagy jódatom, aromás vagy alifás szulfoniloxi csoport, különösen para toluolszulíoniloxi vagy metánszulfoniloxi csoport, vagy aciloxi csoport, például helyettesíletlen vagy helyette sített alacsony szénatomszámú alkanoiloxi vagy benzoiloxi csoport, különösen acetoxi vagy trifluor acetoxi csoport További helyet tesítőcsoportok a kvaterner ammoniumcsopor tok, különösen a Iri alacsony szénatornszámú alkil ammonium csoportok, például trietil am mónium csoportok, és szullóniumcsoportok. különösen di alacsony szénatomszámú alkil szulfónlum csoportok, például dimetil szulfó ntum csoportok A szubsztitúciós és/vagy addíciós reakció önmagában ismeri módon valamely inert oldó szerben, például valamely alacsony szénatom számú alkanotban, így metanolban vagy tere pentanolban, valamely éterben, így dietilóter ben vagy telrahidrofuráriban, valamely dípolá ros aprotikus oldószerben, így dimetil szulfo xidban vagy dimetil formamidban, vízben vagy fentiek keverékében, szobahőmérsékleten vagy csökkentett hőmérsékleten, vagy emelt hőmérsékleten, például 50 C 100 C kozott, különösen 20 C 50 "C közölt hajtható végre A /IVc/ és /IVa/ általános képletú vegyüle tek ismerlek, amennyiben azonban újak, önma gában ismert módon állíthatók elő A /IV/ általános képletú diliolát vegyietek in sltu állíthatók elő, valamely Rí CH? R2 /IVc/ képletú metllénvegyület inert oldószerben (kü Ionosén a fent említett oldószerek egyikében) két ekvivalens bázikus kondenzálószerrel mint például földfém , széndiszulfiddal történő keze lés útján. A kapott /IV/ általános képletú ditíolát az Xi A X'i /IVa/ keplelú vegyieltel a fent le írl módon közvetlenúl kezelhető Egy további in situ eljárásban a /IVc/ állalá nos képletú melilónvegyúlet, szén diszulfid és a /IVa/ képletú vegyúlel keverékéi inert oldó szerben oldjuk, például metilén kloridban, vagy szón diszulfid feleslegeben és egy eiös vizes bázissal kezeljük, például 50".os nátrium hidroxid oldallal, fazistranszíer katalizátor je lenlétében, például katalizátorként tetrabutil ammonium kloridot alkalmazva Más változat szerint a fenti keverékei inert oldószerben old juk, és alkálifém karbonáttal, például kálium karbonáttal valamely makrociklusos poliész 1er jelenlétében kezeljük d / eljárás A reakció önmagában ismeri módon végre hajtható és Wilting kondenzációra alkalmas inert oldószer jelenlétében, így valamely szón hidrogén, például hexán vagy toluol, valamely halogénezett szénhidrogén, például metilén klórid, valamely éter, például dietilóter, vagy retrahidrofurán, dimetil formamid, vagy vala mely alacsony szénatomszámú alkanol, példá il metanol vagy ezek keverékének jelenlété ben 80 ”C 130 C hőmérséklettartományban, a reagensek reaktivitásától és a választott fősz rónium vegyúlettől függően, kívánt esetben mert gáz atmoszférában, például argon vagy nitrogén atmoszférában. Valamely alkalmas bázikus reagenssel lör ténő kezeléssel a /VII/ általános képletú vegyú letek foszforanilidén vegyületekké alakíthatók, melyeket általános képletú vegyúletekkel jelle mezhetünk Valamely alkalmas bázikus reá gens, például egy alkáli karbonát vagy vala mely alkáli hidroxid, így nátrium karbonát vagy kálium hidroxid, valamely alkáli ala csony szénatomszámú alkoxid, például kálium tere butoxid, valamely alkálifém hidrid, pól dául nátrium hidrid, valamely fématomot tártál rnazó szénhidrogén csoport vagy aminocsopori, például butil lítium, fenil lítium vagy nátrium amid vagy valamely tercier amid, így trl ala: ersony szénatomszámú alkil amid, vagy vala mely amidin típusú ciklikus bázis, például trietil amin vagy 1,5 diazabiciklo(5,4,0)undeka 5 én A konverzió a feni leírt Witting kondenzá dóban alkalmazott azonos reakcióközegben hajtható végre A fenti eljárás egy előnyös megvalósítási módja során a kiindulási anyagként hasz nált vegyületet valamely /Vila/ képletú mole kulái, ahol a képletben Y3 jelentése valamely P'( O )(OC2Hb)2 képletü csoport, egy Inert ol dószerben, például a fent említett éterek vagy szénhidrogének egyikében oldunk, és erős bá zissal, például butil lítiummal vagy nátrium híd riddel alacsony hőfokon, például 80 "C 20 “C közötti hőmérsékleten kezeljük, majd a képző dőlt foszforanilidén vegyület Intermedier izolá lása nélkül valamely /Hl/ általános kópletű oxo vegyülettel reagáltatjuk Egy alternatív eljárás a foszforanilidén ve gyületek első generációjának előállítására na gyón enyhe körülmények között valósítható meg és az eljárás során a /VI/ vagy /VII/ kllndu lásl vegyületet, például ahol a képletben Y3 je lentése valamely P‘( 0 )(0C2H5)2 az alkalmas oxo vagy tioxovegyüleltel szobahőmérsókle Um kezeljük kétfázisú szerves vízzel nem ele gyedő oldószer módszerben, például metilén kloridban és valamely vizes bázisoldatban, 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
