194857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-6-fluor-kromán-4-karbonsav és 2(R)-metil-származékának előállítására
194BS/ nil splrojkromán 4,4’ oxazolidln) 6 on t, amelyet a 10. példa eljárása szerint állítunk elő, 75 ml hangyasav és 30 ml tömény sósav elegyében 16 órán át vlsszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítünk. A reakclóelegyet 5 ezután szobahőmérsékletre (körülbelül 20 °C) hütjük és vákuumban 20 ml térfogatúra töményítjük. A koneentrátumot vízzel (50 ml) hígítjuk és kétszer dletllóterrel extraháljuk. Ezt követően a vizes fázist megőrizzük és vákuum- 10 ban bepároljuk. Szilárd maradékot kapunk, amelyet kétszer Izopropanollal képzett azeotrop segítségével vízmentesítünk. A tisztított anyagot metanolban oldjuk és a 4 amlno-6-fluor-2(R)-metll-kromán-4-karbonsavat tártál- 15 mazó oldatot keverés közben hideg 150 ml metanolból és 7 ml tlonllkiorldbó! készített oldathoz adjuk A reakclóelegyet 18 órán át vlsszafolyatás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután a me- 20 tanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék barna olajat 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot kétszer etll-acetáttal extraháljuk, és a vizes fázist megőrizzük. A vizes fázist lehűtjük és pH értékét 6n vizes nátrlum-hidroxlddal 10 érték- 25 re állítjuk be. Az oldatot kétszer etll-acetáltal extraháljuk, a szerves fázist egyesítjük és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szárftószert leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 7,28 g (51%) tiszta metll- 30 -4-amlno-6-fluor-2(R)- metll-kromán-4-karboxllátot kapunk. Világosbarna, olajos anyag. IR(CHCI3): 2947(gy), 1732(e), 1484(e), 1426(k)cm . NMR(CDCI3) Ô 7,5-6,8(m, 3), 4,6(m, 1), 3,8(s, 35 3), 2,65-1,65(m, 4, -CH2-,-NH2), 1,5 és 1,4(dd, 3). MS(rrVe): 239(M( ), 180(M ' -COOCHj, bázis). A kapott metllószter dlasztereomerek keveréke. Az Izomereket középnyomású folyadék- 40 kromatográfiás módszerrel, szlllkagél adszorbensen, 1% metanoltartalmú kloroform-eluens alkalmazásával választjuk szét egymástól A kívánt (4S)(2R)-metll- 4 amlno-6-fluor~2-metll-kromán-4~karboxllát a másodikként leoldódó 45 Izomer, amelyet sárga olajként Izolálunk. («)d : +132,2” (c=0,696, CHCI3); IS NMR(CDCI3) f> 7,4 6,8(m, 3), 4,8 4,2(m, 1). 3,8(S, 3), 2,5 2,3(dd, 1), 2,1(s, 1, NH2), 1,8(d, 1), 1,35(d, 3) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 Eljárás (IV) általános képletű 4- amlno- 6- fluor kromán 4 karbonsav, ahol a képletben R jelentése hidrogénatom vagy metllcsoport, hldrogénhalogeniddel képzelt savaddfclós sóinak az előállítására, azzal /e/lemezve, hogy ai) egy megfelelő (I) általános képletű ß-(4- fluor-fenoxl) alkllhaiogenldet — ahol R Jelentése a fenti és X jelentése halogónatom — savas reakclóelegyben N-benzoll-u-hldroxl~gllolnnel vagy N (kis szónatomszámú alkanoll)-«hldroxl- gllclnnel amldoalkllezünk és a kapott 2- amldoalkllezett közbenső terméket dehldratá- 16 szerrel és bázissal reagáltatva dehldratáljuk és splro alkllezzük, majd a kapott (III) általános képletű 6-fluor-2'-fenll-splro[kromán-4,4’- oxazolldin]-5’-on-t vagy 6-fluor-2'-(kls szénatomszámú alkll)-splro[kromán-4,4'-oxazolldin]-5’-on-t — ahol a képletben R jelentése a fenti — kis szónatomszámú alkán-monokarbonsav és egy hldrogénhalogenld elegyóvel, vlsszafolyatás mellett reagáltatjuk és a kívánt (IV) általános képletű splro-amlnosav hldrogónhalogenlddel képzett sójává hldrollzáljuk, vagy a2) egy megfelelő (III) általános képletű 6- -f'uor-2'~fenll-splroJkromán-4,4'-oxazolldln)-5'-on-t vagy 6-fluor-2’-(kls szónatomszámú alkll)-splro[kromán-4,4'-oxazolldln]-5’-on-t — ahol a képletben R jelentése a fenti — kis szénatomszámú a lkán mono-karbonsav és egy hldrogénhalogenld elegyóvel vlsszafolyatás mellett reagáltatunk és a kívánt (IV) általános képletű splro-amlnosav hldrogénhalogeniddel képzett sójává hldrollzáljuk. 2 Az 1 igénypont szerinti eljárás,azzal jellemezve, hogy az eljárásban hangyasav és sósav elegyét alkalmazzuk. 3 Az 1 igénypont szerinti eljárás 4-ami no 6- fluor 2(R) -rnetil kromán-4 -karbonsav-hidrogénklórid savaddíciós só előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki I h 2 lap képletekkel <)
