194854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+)-katechin új krisztálymódosulatainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
194854 a kötött víz egyaránt elpárolog. Az olvadékhoz 50 mg kristályvíz nélküli ó-módosulat oltókristályt adunk finom kristálypor for májában, ekkor az olvadék rögtön kristályosodni kezd. A kapott szilárd fázist szobahőmérsékletűre hűtjük, porítjuk és analizáljuk. A röntgendiagram szerint a fő komponens a 6-módosulat kristályvíz nélküli, de jelen van az a-monohidrát és a kristályvíz nélküli y-módosulat is. Ha a kristályolvadék vastagságát növeljük, a 149°C hőmérsékletű melegítési időt meg kell hosszabbítani addig, amíg a kristályok víztartalma közelítőleg nulla lesz. 10. példa Kristályvíz nélküli ( + )-katechin T]-módosulatból egy mintát szárítószekrényben 150— 170°C hőmérsékletre hevítünk 30 percre. A kapott kristályvíz nélküli ( + )-katechin y-módosulat tulajdonságai a következők: Röntgen por-diagram (rácsállandók A-ben): 5,60+0,06; 4,63+0,05; 4,00+0,03; 3,81 ±0,03; Kristályforma: tűs kristályok Olvadáspont: 200—206°C (bomlás). Elemanalízis a C15H1406 képletre: számított: C 62,07%, H 4,86% talált: C 62,52%, H 4,92%. A példák kitermelése 15—90%. A példa (tasakos kiszerelés): alkotórészei 27 1250 tasakra: ( 1 ) Mannit 2500 g (2) Karboxi-metil-keményítő 625 g (3) ( + )-Katechin a-monohidrát 1250 g (4) Nátrium-szacharimid 50 g (5) Por alakú banán aroma 125 g (6) Víz 1875 g Az A—B példákban az eljárás lépései a következők: (l)-et, (2)-őt és (3)-at egy bolygókeverőben 20 percen át keverjük, majd (4)-nek (6)-ban készült oldatát ráöntjük a keverékre és 20 percen át gyúrjuk. A kapott pasztaszerű keveréket egy 2,5 mm-es szitán átnyomva, levegős szárítóban 20 percen át 60°C hőmérsékleten szárítjuk. A megszáradt granulátumokat 1 mm-es szitán átszitáljuk, majd bolygókeverőben banán aromát adunk hozzá. Egy megfelelő berendezés segítségével a tasakokat megtöltjük és forró késsel hegesztve lezárjuk. Minden tasak 3,64 g granulált por dózisonként 1000 mg (-(-)-katechin a-monohidrátot tartalmaz B példa (tasakos kiszerelés): Az A példában leírtak szerint eljárva, a következő alkotórészeket granulált porrá keverjük össze és 1250 tasakba töltjük: ( 1 ) Szorbit 2500 g (2) Karboxi-metil-ceilulóz 625 g (3) ( + )-katechin a-monohidrát 1250 g (4) Nátrium-ciklamát 50 g (5) Eper-aroma 125 g (6) Víz 1875 g C példa (tasakos kiszerelés): Az A példában leírtak szerint eljárva, a következő alkotórészeket granulált porrá keverjük össze, és 1250 tasakba töltjük: 28 ( 1 ) Fruktóz 2500 g (2) Karboxi-metil-cellulóz 625 g (3) ( + )-Katechin a--monohidrát 1250 g (4) Nátrium-ciklamát 50 g (5) Cseresznye aroma 125 g (6) Víz 1875 g D példa (íablettás kiszerelés): alkotórészek 100 000 tablettához: (1) ( + )-Katechin a-monohidrát 50,0 kg (2) Karboxi-metil-keményítő 2,0 kg (3) Szilícium-dioxid (Aerosil-200) 0,5 kg (4) Magnézium-stearát 0,25 kg (5) Mikrokristályos cellulóz (AvicelR-102) 5,0 kg 57,75 kg A (-|-)-katechin a-monohidrát rudacskákat egy oszcilláló kalibrátorra szerelt 1 mm-es szitán szitáljuk át. Egy dobkeverőben az aktív hatóanyagot 20 percen át keverjük (2)-vei, (3)-mai és (5)-tel, majd a (4) magnézium-stearátot hozzáadva, a keverést még 5 percig folytatjuk. A keverékből kerek bikonvex tablettákat készítünk, melyeknek súlya darabonként 577,5 mg, átmérője pedig 10,5 mm. Ezeknek a tablettáknak a keménysége 130—180 N (Heberlein) között van és a szétesés mesterséges gyomorsavban (pH 1,2; Pharmacopée Helv. VI). 15 percen belül bekövetkezik. A tabletták készítéséhez rotációs tablettázógépet használunk. E példa (tablettás kiszerelés): alkotórészek 100 000 tablettához: (1) ( + )-Katechin a-monohidrát 50,0 kg (2) Karboxi-metil-keményítő 1,0 kg (3) Desztillált víz (21,0) kg (4) Szilícium-dioxid (Aerosil-200) 0,25 kg (5) Magnézium-stearát 0,25 kg A (-f)-katechin a-monohidrátot centrifugaijuk és por alakban szárítjuk, egy bolygókeverőgépben 20 percig (2)-vei keverjük, majd desztillált vízzel megnedvesítjük és 20 percen át gyúrjuk a masszát. A kapott pasztaszerű masszát egy oszcilláló granulátorra szerelt 3,0 mm-es szitán átnyomva granuláljuk, és fluidizációs szárítóban 70°C hőmérsékleten szárítjuk. Az így kapott granulátumokat 1,5 mm-es szitán átszitálva méretre válogatjuk és egy keverőben (4)-gyei és (5)-tel keverjük. Az így kapott keveréket egy rotációs tablettázógép segítségével 515 mg súlyú, 120—150 N (Heberlein) keménységű tablettákká sajtoljuk. A tabletták szétesése mesterséges gyomorsav-15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
