194851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-lakton előállítására II.
194851 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű amino-lakton előállítására. Az (I) képletű vegyület a thienamycin és rokonvegyületei gyártásközi terméke. Dietil-[/E/-2-acetil-3-benzi!amino-2- pentén-dioátj-ból cianobórhidrides redukció, majd tömény sósavval való reagáltatás és végül reduktív - debenzilezés útján történő előállítását a 32 400 sz. európai szabadalmi bejelentés ismerteti. Az összkitermelés 20-25%-os, azonban a kapott termék nem kristályos. Egy további előállításmódot a T/29631 számon közzétett magyar bejelentés /=BE 397 393/ Ismertet. Eszerint a transz-1-benzil-4-/cián-metil/-3-/2-^Tletil~ 1,3-dioxolan-2-il/-2-azeticiinonról az etilenketál védőcsoportot lehasítják, majd a kapott anyagot redukálják, és az így nyert ,/3/?S,4áW/-1-benzil--4-/cián-metil/-3- -/"i'-hidroxl-etil/--2-azetidinont sósavval az (I) képletű amino-lakton 4-/benzil-amino/-származékává alakítják. Az utóbbi vegyület reduktív debenzilezésével állítható elő az (I) képletű vegyület 25 % körüli összkitermeléssel. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha az 1-helyzetben benzllcsoporttal szubsztituált azetidinon-származék helyett (III) általános képletű vegyületből indulunk ki — ahol R nukleofll szubsztitúciós reakcióban könnyen reagáló szubsztituált benzilcsoportot jelent — akkor a sósavas kezelésnél nemcsak a laktonná alakulás, hanem az l-helyzetü R-csoport lehasadása Is megtörténik, azaz eggyel kevesebb reakciólépéssel, a közti termékek kipreparálása nélkül kristályos formában állítható elő az (I) képletű vegyület. A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) képletű amino-lakton előállítására oly módon, hogy a i) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R nukleofil szubsztitúcióban könnyen reagáló szubsztituált benzilcsoport, ásványi savval, Lewis savval vagy aromás szulfonsavval, majd komplex hidriddel reagáltatunk, és a kapott új (II) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fenti — tömény vizes sósavval kezeljük, és a kapott (I) képletű terméket kinyerjük, vagy &z) egy új (II) általános képletű vegyületet — ahol R jelenlese a fenti — tömény, vizes sósavval kezelünk, és a kapott (I) képletű terméket kinyerjük A találmány szerinti eljárás értelmében (III) általános képletű vegyületből — ahol R nukleofil -szubsztitúcióban könnyen reagáló szubsztituált benzilcsoport — indulunk ki Ilyen vegyületek elsősorban az R helyén egy vagy több metoxi csoporttal szubsztituált benzilcsoportot tartalmazó vegyületek, melyeket pl. a 4 434 099 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás Ismerteti. A kiindulási anyagok legelőnyösebb képviselője a transz-4-/ciano-metil/-1 -/2,4-dimetoxi-berizil-3-/2~melil- 1,3 -dioxolan-2-il/-2 -azelidinon A kiindulási anyagot először ásványi savval, vagy hasonlóval reagáltatjuk az etilén-ketái-védőcsoport eltávolítása céljából. Erre a célra Brönsted vagy Lewis savak, pl. ásványi savak, előnyösen vizes perklórsav alkalmazható valamely keton, főként aceton jelenlétében. A reakció terméket nem nyerjük ki, hanem pl. metanolban, valamely komplex hidriddel, célszerűen alkálifém-[tetrahidro-borát/lll/]-tal reagáltatjuk. A reakció után a megfelelő új (II) általános képletű vegyület keletkezik, melyeket H-NMR alapján azonosítunk, de melyeket szintén nem izolálunk, hanem kirázás és bepárlás után tömény vizes sósavval reagáltatunk. A sósavas kezelést emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmórsékletén végezzük, és a képződött (I) képletű terméket kristályos formában izoláljuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példával szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példára korlátoznánk. Példa /2/?S,3/c?S,4S/?/-4-Amino-2-metil-6-oxo-tetrahidropirán-3-karbonsav-hidroklorld. 1,8 g /5,2 mmól/ / ± l-transz-4-/cián-metll~ -1 -/2,4-dimetoxi-benzil/-3-/2-metil-1,3-dioxolan-2-il/-2-azetidinon 20 ml acetonos oldatához külső jeges-vizes hűtés és keverés közben 1,12 ml 70%-os vizes perklórsav oldatot adunk, és az elegyet 6 órán át 0 °C-on keverjük. Ezután 1,36 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz, majd a semleges elegyet bepároljuk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk és külső jeges-vizes hűtés közben 0,4 g /10,4 mmól/ nátrium-[tetrahldrido-borát/lll/j-ot adunk hozzá, majd félórán át keverjük. Az elegyet 100 ml telített vizes nátrlum-klorid oldatra öntjük, háromszor 30 ml diklór-metánnal kirázzuk, szárítjuk /MgSCV, bepároljuk. A bepárlási maradékból kívánt esetben az új, (II) általános képletnek megfelelő /3/?S,4S/:?/-1-/2,4-dimetoxi-benzil/-4-/cián-metil/-3-/1'-hidroxl-etil/ -2-azetidinont azonosítjuk. H-NMR /CDCI3/: ft 1,28 d /3H, J=6,5 Hz/ 2,25 sz, s /1H/; 2,48-2,68 m /2H/; 2,90-3,14 m /1H, Jtransz=2,5 HzI] 3,56-3,67 m/1H, Jtransz=2,5 Hz/; 3,78 s /3H/; 3,81 s /3H/; 3,90-4,20 m /1H/; 4,20+4,46 /2H, AB, J = 15 Hz/; 6,4-6,6 m /2H/; 7,18 d/1H, J - 9 Hz/. A redukció után kapott bepárlási maradékhoz 20 ml 20%-os vizes sósavat adunk, majd a reakclóelegyet 5 órán át forraljuk A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot enyhe melegítés közben 3 ml tömény vizes sósavban oldjuk és mélyhűtőben kristályosítjuk Kitermelés: 0,23 g /21%/ cím szerinti vegyület. Op.: 150-155 °C. H-NMR /CD3OD/: Ô 1,36 d /3H, J=6 5 Hz/, 2,82 t /1H, J=3,5 Hz/; 2,85 d/2H, J=6,5 Hz,. 3,98 dt /1 H, J 6,5 és 3,5 Hz/. 4,30 dq /J 6 5 és 3,5 Hz/ Hasonló eredményre jutunk, ha az első reakciólépés során az 1,12 ml 70% os vizes per klórsav-oldat helyett 2,1 g p- toluol-szulfonsavat használunk, és a reagáltatást 3 órán át szobahőmérsékleten végezzük, illetve ha 1,3 ml bór- trifluorid dimetil éterátot adunk jeges hu 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 5C 55 60 65
