194848. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2- 5-[N,N-dimetil-amino)-metil]-furil -metil-tio-etán-amin előállítására
A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 2- -{5-[(dlmetil)-amino-metil]-furll}-metll-tlo-etán-amin előállítására. E vegyület értékes közbenső termék, N-[2-[6-(dimetil-amlno)-metll-2- - f uril]-metil-tio-etil]—N’—metll—2-nltro-1,1 -etán -diamin előállításához használható. Ez utóbbi vegyület ranitidln néven Ismert, először a 27 34 070 számú NSZK-beli közrebocsátásl Iratban Ismertették. E vegyület inhibltál- Ja a hisztamin-H2 receptorokon keresztül stimulált gyomorsav kiválasztást. A ranitidln sósavas-só formájában értékes gyógyászati anyag, amely a gyomorfekély kezelésére hasznosítható. Az Ismert megoldásnál (27 34 070 számú NSZK-beli közrebocsátásl Irat) az (I) képletű vegyületet 54%-os hozammal állítják elő clszteamin-hidroklorldból és (II) képletű vegyületből kiindulva. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) kópletű 5-[(N,N~dlmetil-amino)-metil]-2-(hidroxl-metil)- furán Ismert vegyület, amely jó hozammal (70%) állítható elő 2-furll-metanolból (furfurll alkoholból) Mannlch reakció segítségével [GUI és Ing.,: J. Chem. Soc. 4278-4731 (1958)]. Az Ismert eljárás hátránya, hogy clszteamln-sósavas-sót használnak, ami Igen költséges és toxikus vegyület. Ezen túlmenően a reakció hozam csekély, ha figyelembe vesszük a kiindulási anyag előállításánál elérhető hozamot Is, valamint a reakcióidő Igen kedvezőtlenül hosszú. A találmány szerinti megoldásnál 2-merkapto-etanolt alkalmazva kiindulási anyagként az összhozam 45%. A 2-merkapto-etanol előállítását a 3 349 192 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. (C.A. 69 95951 x), ahol is etilón-oxidból (oxlrán) és hidrogén- szulfidból kiindulva csaknem kvantitatív mennyiségben kapnak 2-merkapto-etanolt. A ciszteamln előállítását az Ann. 566 210 (1950), illetőleg a Bull. Soc. Chim. Fr. 2493(1964) ismerteti. Az Ismertetett eljárással etilónamint (aziridínt reagáltatnak hidrogén-szulfiddal; a kiindulási anyagként alkalmazott aziridin erősen toxikus anyag (rákkeltő hatású), a vele való bánás nehézkes, minthogy alacsony forráspontja következtében heves, exoterm reakcióra lehet számítani. Ipari méretekben végzett művelet esetében a reakció igen nehezen szabályozható. Az ismert eljárás további hátránya, hogy az azirlddel való reakció során nem kívánatos mellékreakció lép fel: a reakció során keletkezett ciszteamln a reakció-elegyben jelenlévő azlrldinnel reagálva bisz-2-amlno-etil-szulfldot hoz létre. A nem kívánatos mellókreakció elkerülése végett a hidrogén-szulfldot nagy feleslegben kell alkalmazni, a műveletet jelentős mennyiségű oldószerben és nagy feleslegű hidrogén-szulfiddal alacsony hőmérsékleten kell végezni. A melléktermék képződése miatt a ciszteamin minősége nem kielégítő és a hozam mindössze 60-70%-os. A fenti okok miatt a ciszteamln tisztításra szorul, a termék ára magas, ezzel szemben a 2 merkapto- etanol jó minőségben, olcsó áron állítható elő. Amennyiben a kiindulási anyagok hozamát is figyelembe vesszük, az (I) képletű vegyület kedvezőbb hozómmal állítható elő a találmány szerinti megoldással, Igaz, hogy a találmány szerinti művelet több lépésből áll, de ha figyelembe vesszük azt is, hogy a 27 34 070 számú NSZK-beli közrebocsátás! Iratnál a reakció-komponenseket hűtés közben 18 óra hosszat kell reagáltatnl, a reakcióidő a találmány szerinti megoldásnál a több lépés ellenére sem hosszabb, mint azt Ismert eljárásnál. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a műveletet szobahőmérsékleten, vagy 50-70°C hőmérsékleten végezhetjük. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy a (III) képletű 2-{5-[(N,N-dlmetll-amlno)-metil]-2-furll}-metil-tlo-etanolt szobahőmérsékleten metilén-klorld-oldatban tlonll-klorlddal halogónezzük, majd a kapott (IV) képletű halogenid-származókot vagy e vegyület savaddíclós sóját — a képletben Hal jelentése klórvagy brómatom — gázhalmazállapotú ammóniával metanolos oldatban, visszafolyató hűtő alkalmazásával az elegy forráshőmérsékletén vagy vizes ammónia-oldattal szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíclós sóvá alakítjuk. A (III) képletű kiindulási vegyületet 5-(N,N- dimetil-amlno)-metil-2-hldroxi~met!l-furánból vagy 2—[2-furll]—metll—tlo-etanolból ámíthatjuk elő. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 2-{5-[(dimetil-amino)-metil]-furil)-metil-tio-etán-klorid-hidroklorid (IV) 0,5 g (2,3 mmól) 2-{5-[(dimetll-amino)-metll]-furll}—metil—tlo—etanolt 7 ml metllón-kloridban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben 0,5 ml, 3 ml metllón-kloridban oldott tlonll-klorldot csepegtetünk. Fél óra után a reakclóelegyet bepároljuk; 0,42 g nyersterméket kapunk. Rt=0,58 (CHCI3:MeOH=5:1) MMR spektrum: azonos a 3. példánál megadottal. Hozam: 0,42 g (81%) 2. példa 2~{5-[(dime til -amino)-metilJ-2- furil}-metil-tio-etán-amin (!) 0,42 g nyers 2-{5-[(dlmetll-amlno)metll]-2- —furil}-metil-tio-etán-klorld—hidroklorldot (az 1. példa szerint előállítva) 30 ml metanolban oldunk. Visszafolyató hűtő alkalmazásával az oldaton 4-5 óra hosszat ammóniagázt vezetünk keresztül. Ezt követően az oldószert ledesztllláljuk, az olajos maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk; a vizes oldatot nátrium-karbonáttal semlegesítjük, majd éterrel extraháljuk Az éteres extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. 214 mg (46%) cím szerinti vegyületet kapunk, Fp: 104-106°C. 2 94848 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
