194846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidin-származékok előállítására
A találmány ritmuszavarok kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (I) általános kópletű vegyületet — a képletben X -CO-, -CHOH- vagy -CH-NH2 I csoportot és Ar (A), (B), (C) vagy (D) általános képletü csoportok közül kiválasztott aromás csoportot jelent, amelyekben R jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szónatomos alkilcsoport, Y és Z egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport — vagy ásványi vagy szerves savval alkotott gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, valamint az (I) általános képletü vegyületek előállítására vonatkozik. Azok az (I) áltálános képletü vegyületek, amelyek képletében X -CO- csoport és Ar 1 naftil vagy 1-izokinolil-csoport, már ismertek (N.V.Rubisov: Zhur. obschei. khim. 1953, 23, 1893 és G.R. Cemo: J. Chem. Soc. 1954, 95), azonban farmakológiai tulajdonságaik vagy gyógyászati felhasználásuk egyáltalán nem ismeretes. A fent említett vegyietektől eltérő (l) általános képletü vegyületek újak és előállításuk a találmány egyik tárgyát képezi. Újak azok az (I) általános kópletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése -CHOH- vagy -CH-IMH2 csoport és Ar (A), (B), (C) és (D) képletü csoportok közül kiválasztott aromás csoport vagy X jelentése -CO- csoport és Ar (A) , (C) és (D) csoportok közül kiválasztott aromás csoport azzal a megszorítással, hogy Y és Z egyidejűleg nem jelenthet hidrogénatomot, valamint ásványi vagy szerves savakkal alkotott sóik. A sók közül megemlíthetjük a hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokal, fumarátokat, maleátokat, metánszulfonátokat, szallcilátokat. Azokat az (l) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében X -CO- csoport, előállíthatjuk egy (II) általános képletü észternek egy (III) általános képletü (4 piperidinil)-propionsav-ószterrel való kondenzálásával, majd a kapott (IV) általános kópletű vegyület hidrolízisével és dekarboxilezésével. A (II), (III) és (IV) általános képletekben Ar (A), (B) , (C) és (D) gyűrűk közül kiválasztott, előzőekben meghatározott aromás csoportot jelent, Rí és R2 kis molekulasúlyú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport és B az amin- funkciót védő, vízmentes lúgos közegben stabil és savas közegben eltávolítható csoport [R.A. Boissonnas: Advances in Organic Chemistry 3, 159. oldal, Interscience (1963.)]; előnyösen benzoilvagy benzil-oxi karbonil-csoport használható. A kondenzációs reakciót C.R. Hauser és munkatársai módszerei szerint [„The acetoacetic acid ester condensation”, Organic Reactions, 1 kötet, 266. oldal; Wiley and Sons, 1942] valósíthatjuk meg. Előnyösen bázis, például alkoholét, így kálium-terc-butilát, vagy fómhldrid, így nátriumvagy kállum-hldrid jelenlétében, közömbös oldószerben, például szénhidrogénben vagy aprotlkus oldószerben, így tetrahidrofuránban 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. A hidrolízist R.B. Wagner és H.D. Zook módszerei szerint [„Cleavage of ß-keto-esters”, Synthetic Organic Chemistry, 327. oldal, Wiley and Sons, 1953.] valósíthatjuk meg. A legelőnyösebb módszer szerint a (IV) általános képletü vegyületet vizes savas, például sósavas vagy kónsavas közegben forraljuk. Azok az (I) általános kópletű vegyületek, amelyek képletében X -CHOH-csoport- előállíthatok olyan (I) általános képletü vegyületek redukálásával, amelyek képletében X -CO- csoport. Az egyik redukciós módszerben redukálószerként reduktív fémhidridet használunk (A.Hajos: „Complex hydrides and related reducing agents in organic synthesis”, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam, Oxford, New York 1979). Az alkalmazható redukálószerek közül megemlíthetjük az alkálifóm-bórhidrideket, például a nátrium- vagy a kálium-bórhidridet, amelyek szobahőmérsékleten alkalmazhatók oldószerben, így alkoholban, például metanolban vagy etanolban, víz és alkohol elegyóben vagy tetrahidrofuránban, továbbá az alumínium!- vagy lítium—hibridet, amelyek közömbös oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban vagy szénhidrogénben alkalmazhatók 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében X -CH-NH2 csoport, előál-I líthatók olyan (I) általános képletü vegyületekből, amelyek képletében X -CO- csoport C.A.Buehler és D.E. Pearson módszerei szerint (Survey of Organic Synthesis, 1. kötet, 427. oldal, Wiley Interscience 1970). Az egyik különösen előnyösen alkalmazható módszer szerint a keton-származékot ammónium-formláttal kezeljük 150-200 °C-on, majd savas közegben hidrollzálunk. Az előzőekben említett módszerekkel kapott reakcióelegyet végül szokásos módszerekkel, így fizikai eljárásokkal (bepárlással, extrahálással, desztillálással, kristályosítással, kromatografálással, stb.) vagy kémiai módszerekkel (sókópzóssel és a bázis regenerálásával stb.) kezelhetjük az (I) általános képletü tiszta vegyület szabad bázis vagy ásványi vagy szerves savval alkotott sója alakjában való elkülönítéséhez. Az (I) általános képletü vegyületek előállítását a következő példák szemléltetik. 1. példa 1 -(2-Naftil)-3-(4-piperidil)-1 -propánon 5,5 g 2-naftalinsav-etilószterhez és 10 ml 20% -os olajos kálium-hidrld szuszpenzióhoz 25 ml forrásban lévő vízmentes tetrahidrofurán-2 94846 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
