194845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propion-amidin-származékok előállítására
1 A találmány tárgya új eljárás az /!/ képletű Famotidine [N szulfamil-S-^-guanidino-tiazol^-il-metil tiojpropion-amidinl] előállítására S (2 guanidino-tiazol-4-il-metil)- izotiokarbamid-dihidroklorid S-alkilezése útján. Ismert, hogy a Famotidine új, hisztamin H2- receptorblokkoló hatásmechanizmus alapján hatékony gyomor és bélfekélygátló gyógyszer hatóanyaga. A Famotidine az irodalmi adatok szerint [Arzneim, Forsch., 32, 734 /1982/] a Cimetidinnél mintegy nagyságrendileg aktívabb, napi dózisa a Cimetidin 4x200 mg-jával szemben csak 1 x40 mg és nem rendelkezik antiandrogén hatással A Famotidine előállítására több eljárás is mert. így először a Yamanouchi -cég 4 283 408 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásából vált publikussá az a módszer, ahol kiindulási anyagként 3 (2 guanidino tiazol-4-il- metil tio) propionitrilt használtak. Ismert kémiai módszerekkel elkészítették a nitril imino metil éter hidrokloridját, melynek bázis formáját olajos halmazállapotban 92,0 %-os termeléssel kapták Az iminoéter-bázist két ekvivalensnyi szulfamiddal metanolos közegben történő forralással alakították Famotidinné, melyet 64,4 %-os hozammal nyertek ki oszlopkromatográfiás elkülönítést alkalmazva. Az összevont termelés: 59,2 %. A fenti eljárás legfőbb hátránya az oszlopkromatográfiás elkülönítés, mely a nagyipari eljárást gyakorlatilag lehetetlenné teszi. További hátránya az eljárásnak a magas szulfamid fajlagos felhasználás /0,9 1,0 kg/kg/. A fenti eljárás hátrányait próbálta kiküszöbölni ugyanazon cég egy másik, 128 736 számú európai szabadalmi bejelentésében ismertetett eljárása, ahol a kromatográfiás tisztítás elkerülését csak lényegesen nagyobb tisztaságú iminoéter bázis előállításával, illetve felhasználásával tudták elérni. A már említett 3-(2~guanidino tiazol-4 it metil tíojpropionitrilből szilárd iminoéter bázist állítottak elő 78,8 %-os termeléssel, melyet 2,2 mól- ekvivalensnyi szulfamiddal metanolos közegben 20-30 C-on három napon keresztül reagáltalak. A 62 %-os hozammal kivált nyersterméket vizes dimetil formamidból átkristályosították, majd a kapott anyagot vizes ecetsavas oldás után lúggal ismét kicsapták. A nyers Famotidine összevont termelése ilyen módon is csak 48,8 % volt. Az eljárás legnagyobb hátránya: a magas szulfamid fajlagos felhasználása sok és bonyolult műveleti lépés, valamint a nagy időigény. A Merck-cég 4 496 737 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírása szerint 3 -(metiltiojpropionitrilből indultak ki, melyet ismert módszerekkel a megfelelő imino-metiléter-bázissá alakítottak 67,2 %-os hozammal. Az olajként kapott terméket 20 órán át 1,5 mólekvivalensnyi szulfamiddal forralták. A szulfamid feleslegének visszanyerése után, mérsékelt termeléssel (26,0 %), ugyancsak oszlopkroma tográfiásan nyerték ki az N-szulfamil 3 (me tiltiojpropion amidint, ezt kloroform metanol 2-elegyben m-klór perbenzoesavval oxidálták a megfelelő szulfoxiddá (termelés 83,4 %). Ezután a szulfoxid- vegyületet trietilaminnal etanolos közegben 20 30 órát forralva eliminációs reakciónak vetették alá, melynek során oszlopkromatográfiás módszer alkalmazásával 37,2 % os termeléssel kapták a /IV/ képletű N-szulfamil akrilamidint. A leírás szerint a továbbiakban a /III/ képletű S-(2-guanidinotiazol-4 il metil)-izotiokarbamid-di hidrok lóridból vizes metanolban in situ elkészítették a megfelelő merkaptán-származékot. Ezt a vegyületet a /IV/ képletű N -szulfamil akrilamidinnel reagáltatva lúgkatalizált addíciós reakcióban majd oszlopkromatográfiás kinyerés alkalmazásával 35,6 %-os termeléssel sikerült Famotidine-t előállítani. Ez az eljárás ugyan rendelkezik azzal az előnnyel, hogy előzetesen elkészítették a Fa motidine-nek megfelelő oldalláncot szolgáltató /IV/ képletű N-szulfamil-akrilamidint, amellyel a /III/ képletű izotiuróniumsóból in situ nyert 2- -guanidino-tiazol -4-il-metil-merkaptánnal Famotidine kapható, azonban több jelentős hátrányt is mutat. Ezek az alábbiak: a. / az N-szulfamil-akrilamidint hosszadalmas, négy lépéses eljárással készítették el a 3-(metiltio)propionitrilből, rendkívül alacsony (5,5 %-os!) bruttó hozammal, több napos munkaidőráfordítással, továbbá a legfontosabb reakciók termékét (magát a Famotidine-t is) oszlopkromatográfiásan nyerték ki. b. / a Famotidine-t eredményező zárólépés termelése igen mérsékelt (35,6 %), emiatt az eljárás szulfamid (és egyéb) fajlagos felhasználása nagyon magas. A találmány célja olyan előállítási mód kidől gozása, melynek során a kívánt végtermék ősz lopkromatográfiás módszer alkalmazása nélkül, közvetlenül a reakicóelegyből kiszűrve megfelelő tisztasággal kapható. A találmány alapja az a felismerés, hogy a /III/ képletű vegyületből in situ nyert 2-guanidi no -tiazol-4- il-metil-merkaptán lúgos, vizes alkoholos közegben szobahőmérsékleten igen könnyen S-alkilezhető a /II/ általános képletű új N -szulfamil -3-halogén-propionamidin-hidrohalogeniddel — ahol x jelentése halogénatom — /Id. 193608 Ijsz. magyar szabadalmi leírás/. A reakció során a Famotidine kristályosán kiválik, melyet szűréssel különíthetünk el a vizes-alkoholos közegben oldatban maradt konyhasó mellől, amennyiben x klóratom és a lúg NaOFI. Eljárásunk új, meglepő elemet is tartalmaz. Mindenekelőtt azt, hogy az általunk használt, korábban nem ismert, oldalláncot kiépítő reagens, a/II/ képletű N-szulfamil-3-halogén-propion- amidin-hidrohalogén kitűnő S-alkilezőszernek bizonyult. Kísérleteink során először úgy véltük, hogy e reagensből a lúgos vizes alkoholos közegben a Merck-féle szabadalmi leírásban már említett N-szulfamil-akrilamidin keletkezik. A szakirodalom tanúsága szerint a 3- -klór-propionsav-származékokkal történő al kilezések általában a megfelelő akrilsav származékokon keresztül, tehát eliminációs-addíci-194845 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
