194844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolil-ecetsav származékok előállítására
Találmányunk tárgya új eljárás a (IVa) általános képletű karbonsavak — a képletben Hét jelentése 2-amino-4-tiazolil-csoport és R jelentése 1-3 szénatomos alkllcsoport; mimellett az =NOCH2COOC(R)3 általános képletű csoport szín-konfigurációjú — és tercier aminokkal képezett kvaterner N-allil-ammónium-sólk előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (X) általános képletű allll—észtert — a képletben Hét és R jelentése a fent megadott — trifenil-foszfin vagy egy trl— -(kis szénatomszámú alkilj-foszflt és valamely tercier-amin jelenlétében valamely palládiumvegyülettel reagáltatunk, és a terméket a szabad sav vagy a tercier aminnak megfelelő kvaterner N-allil-ammóniumsó alakjában izoláljuk. A (IVa) általános képletű vegyületek előállítására leírt eljárás során (1.600736 sz. brit szabadalmi leírás) a (X) általános képletű allil—észter helyett a megfelelő metil-vagy etil-észtert alkalmazzák. A megfelelő említett metil-, illetve etil-észter elszappanosítása azonban közvetlenül nem a kívánt (IVa) általános képletű savat szolgáltatja, mivel a -COOC(R)3 általános képletű csoport is elszappanosodik. Találmányunk célkitűzése a fenti hátrány kiküszöbölése. A találmányunk szerinti eljárás segítségével ezt a feladatot sikeresen megoldottuk. R jelentése előnyösen metilcsoport. A (IVa) általános képletű vegyületek előnyös képviselője a 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-{[(Z)tercier-butoxikarbonil)-metoxi]-imino} -ecetsav. Előnyös kvaterner N-allil-ammónium-só a kvaterner N-allil-N-metil-morfolínlum-só. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen — önmagában vagy kombinációkban —egyenes- vagy elágazóláncú alifás, legfeljebb 4 szénatomos szénhidrogóncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil—, izopropil-, n-butil—, Izobutil—, szekunder-butil- vagy tercier-butilcsoport). A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az allil-ószter-csoportot katalitikusán hasítjuk. Az észter-bontást valamely palládiumvegyület segítségével, trifenil-foszfin vagy egy tri-(kis szénatomszámú alkil)—foszfit (pl. trietil-foszfit) jelenlétében végezhetjük el. Trl—(kis szénatomszámú alkil)-foszfitként előnyösen trietil-foszfitot alkalmazhatunk. Palládiumvegyületként palládium/fekete vagy palládiumsók — különösen hidrogén-halogenidekkel, mint pl. sósavval vagy hidrogén-bromiddal; vagy kis szénatomszámú alkánkarbonsavakkal, pl. ecetsavval vagy propionsavval képzett sók — alkalmazhatók. Ezenkívül trifenil-foszfinnal vagy tri—(kis szénatomszámú alkil)—foszfitokkal — pl. trietil—foszftttal — képezett szerves palládium-komplexek is felhasználhatók. A reakciót ez esetben külön hozzáadott trifenil-foszfin vagy tri-(kis szénatomszámú alkil)-foszfit nélkül is végrehajthatjuk. Palládium-vegyületkónt előnyösen palládium-kloridot vagy palládium-acetátot alkalmazhatunk. További reakciókomponensként egy tercier amin (pl. trietil— -amin vagy N-metil-morfolin) szolgál. Tercier 1 aminként előnyösen N-metil-morfolin használható. A reakció kb. 0-100 °C-os hőmérsékleten játszatható le; előnyösen szobahőmérsékleten — míg palládium/szén felhasználása esetén valamivel magasabb hőmérsékleten, kb. 50-80 °C-on — dolgozhatunk. A reakciót előnyösen Inert, szerves oldószerben (pl. etil-acetátban vagy metilén—kloridban) végezhetjük el. A (X) általános képletű allil—észtert diketénből, klórgázból és allil—alkoholból kiindulva állíthatjuk elő. A kapott 4-klór-acetecetsav-allil-észtert salétromossavval nitrozáljuk, majd tiokarbamiddal reagáltatjuk. A kapott Het-2-(Z)-hidroxiimino-acet-ecetsav-allil-észtert bázis (pl. alkálifém-karbonát, trietil-amin vagy N—etil-dilzopropil-amin) jelenlétében valamely (XI) általános képletű vegyülettel (a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R a fenti jelentésű) reagáltatva (X) általános képletű allil-ósztert nyerünk. A (IVa) általános képletű vegyületek értékes gyógyszeripari közbenső termékek, amelyek a racém formában vagy 3S-enantiomer alakjában lévő (I) általános képletű 1-szulfo-2-oxo-azetidin-származékok —a képletben Hét jelentése a fent megadott; R' jelentése hidrogénatom vagy valamely -C/(Rí3 csoport; R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenil-, kis szénatomszámú alklnil—, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, kis szénatomszámú alkanoil-oxi«(kis szénatomszámú alkil)-, kis szénatomszámú alkoxí-karbonil-/kis szénatomszámú alkoxi-imino-metil-, karbamoil-, karbamoil-(kis szénatomszámú alkenil)- vagy karbamoil-oxi-(kis szénatomszámú alkil)-csoport és R jelentése 1-3 szónatomos alkilcsoport; mimellett az =N0R’ csoport (R -CH2COOR') legalább részben szín-konfigurációjú —továbbá könnyen hidrolizálható észtereik és gyógyászatiig alkalmas sóik előállítására alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek mikrobaellenes hatással rendelkeznek, és a gyógyászatban az e vegyületeket vagy sóikat és parenterális adagolásra alkalmas megfelelő, szerves vagy szervetlen, inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeknek a (IVa) általános képletű vegyületekből történő előállítását a T/29165 számon közzétett, 1952/83 alapszámú magyar szabadalmi bejelentésben ismertetjük. Eljárásunk további részleteit az alábbi példában ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példára korlátoznánk. 1. példa 84 p diketónt 250 ml szén-tetrakloridban oldunk, es az oldatot -27 °C-ra hűtjük. Zavaros oldatot nyerünk. Az oldatba 5 óra alatt keverés közben 71 g klórgázt vezetünk lassan, miköz2 194844 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
