194839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol- és imidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
N 7 194839 zatban feltüntetett 1. vegyület) előállítását közöljük. 1. lépés: 65 ml, előzetesen fém-nátrium fölött szárított dletll-óterből, 0,22 mól p-klór-Jód-benzol- 5 ból és 0,24 g-atom magnózlumforgácsból Grlgnard-reagenst készítünk. A reagenst keverés közben, 1 óra alatt 0,2 mól 1,3-dlklór-aceton 270 ml, előzetesen fém-nátrium fölött szárított dietll-óterrel készített, -60 C*-os oldatába 10 csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet további 1 órán át -60 C*-on keverjük, majd az oldatba 21 ml jégecet 320 ml dietll-óterrel készített oldatát csepegtetjük. A reakclóelegyet 0 C*-ra hagyjuk melegedni. Ezután az oldatot két- 15 szer 150 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A kapott halványsárga, olajos maradékot olajszlvattyú-vákuumban desztilláljuk. 85 %-os hozammal 1,3-dlklór-2—(p—klór—fenll)-pro- 20 pan-2-olt kapunk; fp.: 100-102 C70.27 mbar. 2 lépés 0,045mól nátrlum-hidrld (50 %-os ásványolajos diszperzió) 15 ml dlmetll-formamlddal készített szuszpenziójába keverés közben, részletekben 0,045 mól 1,2,4-trlazolt adagolunk, és az elegyet a habzás megszűnéséig keverjük. Ezután az oldatba 20 C-on 0,015 mól 1,3-diklór-2-(p-klór-fenil)-propán-2-ol 5 ml dlmetll-formamlddal készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 6 órán át 100 C’-on keverjük. A reakclóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd vízbe Öntjük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük és dietll-óterrel mossuk. A terméket etil—acetátból átkristályosítjuk. A153- -155 C'-on olvadó kristályos 1,3-blsz(1,2,4-triazolll)-2-(p-klór-fenll)-propán-2-olt 50 %-os hozammal kapjuk. Hasonló eljárással állítjuk elő a IV. táblázatban felsorolt vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból. Az egyes vegyületek tisztításának módszereit, valamint a speciális reakciókörülményeket a IV. táblázatban adjuk meg; a vegyületek sorszámai az I. táblázatban közöltöknek felelnek meg. IV. táblázat A vegyület sorszáma A tisztítás módja; egyéb speciális reakciókörülmények 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 12. 9. Etll-acetátos átkrlstályosítás A terméket szlllkagólen kromatografáljuk, majd etil-acetát: éter elegyből átkristályosítjuk. A terméket szlllkagólen kromatografáljuk, majdetll-acetát: petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 C°) elegyből átkrlstályosítjuk. A terméket szlllkagólen kromatografáljuk, majd etll-acetátból átkristályosítjuk. A terméket szlllkagólen kromatografáljuk. A terméket szlllkagólen kromatografáljuk, majd etil-acetátból átkrlstályosítjuk. A terméket szlllkagólen kromatografáljuk. A 2. lépésben trlazol helyett Imidazolt használunk. A terméket alumínlum-oxldon kromatografáljuk, majd oxalátjává alakítjuk, és a sót metanol és etll-acetát elegyéből átkrlstályosítjuk. A nyers, szilárd terméket éterrel eldörzsöljük, majd etll-acetátból átkrlstályosítjuk. 2. példa Ebben a példában az l,3-blsz(1,2,4-triazolil)-2-(2,4-dlktór-fenll)-propán-2-ol (az l/A. táblázatban feltüntetett 4. vegyület) előállítását közöljük. 50 1 lépés: 3,0 g (0,125 g-atom) magnóziumforgács 200 ml forrásban lévő éterrel készített szuszpenziójához 3 óra alatt 30 g (0,11 mól) 2,4-dlklór-Jód-benzolt adagolunk. A kapott Grignard- 55 -reagenst keverés közben, 45 perc alatt 12,7 g (0,10 mól) 1,3-dlklór-aceton 100 ml vízmentes éterrel készített, szárazjóg/aceton fürdővel hűtött oldatába adagoljuk. A reakclóelegyet további 4 órán át keverjük, miközben körülbelül 0 C°- 60-ra hagyjuk melegedni. Ezután az elegyhez 5 perc alatt 10 ml ecetsav 100 ml éterrel készített oldatát adjuk. Az elegyet 400 ml vízzel hígítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, egymás után körülbelül 10%-os kállum-metablszulflt- 65 -oldattal, vízzel, végül telített vizes nátrlum-klorld-oldattal mossuk, vízmentes nátrlum-szulfáton keresztül szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 27,2 g halványbarna, olajos maradókot kapunk, amely 1,3-dlklór-2- -(2,4-dlklór-fenil)-propán-2-ol és 1,2-epoxi-3-klór-2-(2,4-diklór-fenil)-propán elegye. Ezt a nyers elegyet közvetlenül felhasználhatjuk a következő lépésben. 2. lépés: 14,4 g (0,3 mól) nátrium-hidridet (50 %-os ásványolajos diszperzió) 60-80 CT forráspontú petroióterrel kétszer mosunk, majd argon atmoszférában 50 ml vízmentes dimetll-formamldban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 30 perc alatt, legföljebb 50 Ca-on 21 g (0,30 mól) 1,2,4-trlazol 60 ml dlmetll-formamlddal készített oldatát adjuk. A hldrogónfejlődós megszűnése után (az utolsó részlet beadagolását követő kb. 30 perc elteltével) az 1. lépés szerint előállított 27,2 g nyers dlklorid/epoxld elegy 25 ml dlmetll-formamlddal készített oldatát adjuk az 5
