194836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(fenil-alkil)-3-(amino-alkil)-4-(3H)-kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

19

194836

137. példa

2-(2,5-dimetoxi-fenil-metil)-6 -metn-4 (3H )-k inazol inon

3,15 g (9,6 millimól) 2-(2,5-dimetoxi-fenil-acetll-amino)-5-metil-benzoesavat (o.p.: 163-164,5 °C) (melyet a 2. szintézis példa szerlntl módon állíthatunk elő) és 0,90 g (20 ml) formamldot 160 °C hőmérsékleten tartottunk 3 órán keresztül. Lehűtés utána megszilárdult maradókot 100 ml etanol és 100 ml aceton kevert oldatához adtuk, és melegítés közben oldottuk fel. Lehűtés után a kicsapódott kristályokat leszűrtük, és így 1,45 g (49 %) 2-(2,5-dimetoxi-fenil-metil)-6-metil-4(3H)-kinazollnont kaptunk.

0.p.:188 — 189 °C

Tömegspektrum (m/e) : 310 (M* )

279 (fő loncsúcs)

138. példa

2-(2,5-dimetoxi-fenil-metil)-3-(2-dimetil-amino-etil)-6-metil-4(3H)-kinazolinon hidroklorid (24. sz. vegyület; E) eljárás)

0,62 g (2 millimól) 2-(2,5-dimetoxl-fenil-metll)-6-metil-4(3H)-kinazolinont és 0,19 g (2 millimól) nátrium-hldridet tartalmazó 50 %-os dioxános oldatot (10 ml) szobahőmérsékleten kevertük egy órán keresztül. Ezután a kapott reakcióelegyhez 10 ml dloxán-ban oldott 0,22 g (2 millimól) (dimetil-amino)-etil-kloridot adtunk, majd az elegyet 60 °C hőmérsékleten tartottuk 5 órán keresztül. Lehűtés után 30 ml vizet adtunk az így kapott elegyhez. Ezután diklór-metánnal extraháltuk, és a diklór-metános fázist csökkentett nyomáson bepároltuk. Az így kapott maradékot szllikagól oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk, (eluens: diklór-metán.etanol 97:3 tórfogatarányú elegye). így 0,10 g (kitermelés: 13%) 2-(2,5-dimetoxi-fenil-metil)-3-(2-dimetil-amino-etil)-6-metll-4(3H)-kinazollnont kaptunk olajos anyag formájában. Az így kapott kinazolinont éterben oldottuk fel, és a kapott oldathoz 5 % hidrogén-klorid/etanol oldatot adtunk, és a kicsapódó kristályokat leszűrtük. 2-(2,5-dimetoxi-fenil-metll)-3-(2-dlmetil-amino-etil)-6-metll-4(3H)-kinazollnon-hidroklorldot kaptunk. Az olvadáspont és az IR spektrum értékek a 24. példában megadottal azonosak voltak.

139. példa

2-(2,5 -dimetoxi-fenil-me til )-3-{2-(l-pirrolidino)-eti I}-6-benziloxi-4(3H)-k inazol inon

(136. sz. vegyület)

2-(2,5-dimetoxi-fenil-metil)-3-(2-(1-pirrolidino)—etil—6—hidroxl—4(3H)—kinazolinont (38. sz. vegyület) (90 mg; 0,2 millimól) és nátrium-hldroxidot (16 mg; 0,4 millimól) adtunk 10 ml etanol és 5 ml víz kevert oldatához. A kapott reakcióelegyhez 40 mg (0,3 millimól) benzil-kloridot adtunk, majd egy órán keresztül reflux-feltét alatt frrraltuk, további 27 mg (0,2 millimól) benzil-klorldot adtunk hozzá, és 1,5 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk az így kapott reakclóelegyet. Csökkentett nyomáson való bepárlás után vizet adtunk hozzá, és a kapott elegyet dlklór-metánnal extraháltuk. A diklór-metános oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, és szllikagól oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk (eluens: etanol (0-5 %)-diklór-metán). így 16 mg (15 %) 2-(2,5-dimetoxi-fenll—metil)—3—{(2—(1 —pirrolidlno)—etil}—6-(benzll - -oxi)-4(3H)-kinazollnont kaptunk. Tömegspektrum (m/e) : 499 (M1 )

84 (fő loncsúcs)

IR spektrum (cm ): 1655, 1585.

140. példa

3-(2-/dimetíl-amino/-etil)-2-(2-(4 -met - oxi-fenil )-etil)}-4-(3H )-k inazolinon (137 sz. vegyület; B) eljárás)

295 mg (1 millimól) 2-{2-(4-metoxi-fenil)-etll}-4H-3,1-benzoxazln-4-ont, melyet a 2. szintózispólda szerint állítottunk elő és 5 ml xllolban oldott 88 mg (1 millimól) 2-(dimetil-amino)-eti!-amln elegyót 2 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk. Miután a xilolt csökkentett nyomáson ledesztllláltuk, a kapott nyers kristályokat szllikagól oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk, (eluens: 3 % metanol/metllón-klorid). így 260 mg (76 %) 3-(2-/dlmetil-amlno/-etll)-2-{2-(4-metoxl-fenil)-etil}-4(3H)-klnazolinont kaptunk.

O.p.: 73,5 — 74,5 “C Tömegspektrum (m/e): 351 (M(}

58 (fő ioncsúcs)

IR abszorpciós spektrum (cm 1):

1665 (C=0), 1600 (fenilcsoport)

141. példa

3-(2 -dime ti / -amino-e til)-6 -izopropoxi - - 7-metoxi-2-{ 3-(4-met oxi-fenil )-propH}- 4(3H)-kinazolinon (138. sz. vegyület. B) eljárás)

A 2. szintézis példa szerint előállított 384 mg (1 millimól) 6-izopropoxi-7-metoxi-2-{3-(4- -metoxi-fenil)-propil}-4H-3,1-benzoxazln-4- -on és 5 ml xilolban oldott 88 mg (1 millimól) 2-(dimetil-amlno)-etil-amin elegyét 2 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltuk. Miután a xilolt ledesztllláltuk, a kapott nyers kristályokat szllikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. Eluens: 3% metanol/metllón-klorid. így 362 mg (80 %) 3-(2-dimetil-amino-etil)-6-lzopropoxi- 7-metoxi-2-{3-(4-metoxi-fenil)-propil}-4(3H)Klnazolinont kaptunk.

O.p.: 65,5 —66,5 °C ^

Tömegspektrum (m/e): 453 (M^ ),

58 (fő ioncsúcs)

IR abszorpciós spektrum (cm ):

1660 (C=0), 1605 (fenilcsoport)

142. példa

2-(/2,5-dimetoxi-fenil/-metii)-3-(2-/dimet U -ami no/ -etil )-4(3H )-k inazol inon hid 'okiorid

(16. sz. vegyület, A) eljárás)

0,62 g (2 millimól) N-(2,5-dimetoxi-fenil-acetil)-antranilsavat és 0,36 g (3 millimól) 2- -(dimetil-amino)-etil-amlnt, melyet 5 ml xilolban oldottunk fel előzetesen, 24 órán keresztül refluxfeltét alatt forraltunk. Lehűtés után a kapott reakclóelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, (eluens: kloroform:eta-20

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65