194835. lajstromszámú szabadalom • Új izokinolin-származékok előállítása

194835

1. vizsgálati példa

8-12 kg súlyú hím és nőstény kevert fajú kutyákat 30 mg/kg nátrlumpentobarbltal intravénás adagolásával elaltattunk. A kutyák Jobb nyakl veröerétől a bal kamráig hangérzékelő 5 katétert helyeztünk el az intraventrikuláris nyomás meghatározására. Differenclálmóter segítségével számítottuk az Intra-bal-ventrikulárls nyomás maximális változását (LV dp/dt max). A kutyák Jobb combi artériájába nyomásátalakí- 10 tóval összekötött polietilén kanült helyeztünk, így meghatároztuk a konstitúclós vérnyomást A pulzusszámot a pulzushullámokból kardiomóterrel határoztuk meg. Az első adagolást a Jobb combi artérián keresztül végeztük, a folyama- 15 tos adagolás a bal combi vénából történt. Egyidejűleg minden paramétert termorekorder’-el regisztráltunk.

A kutyát stabil szívelégtelenség állapotába hoztuk 4 mg/kg proplanol, majd folytonos 0,1 mg/kg/perc proplanol folyamatos Intravénás adagolásával. Ez azt jelentette, hogy a kutya vényomása, szívverése és Intra-bal-ventrikulárls nyomása és az LV dp/dt érték jelentősen csökkent. Meghatároztuk a vizsgált vegyületnek azt az adagját, amellyel a csökkent L.V dp/dt max érték a proplanol adagolása előtti értékre állítható vissza, ez a hatásos adag (ED100) A vérnyomás, a szívverés és az EDioo-órtók változását a proplanol adagolásával kapott értékekhez hasonlítottuk. Az eredményeket a II táblázat mutatja.

A vegyületszáma

ED100

(mg/kg, l.v.)

Vérnyomás

(%)

Szívverés

(0/0)

1.

0,1-8,7

27,6

2.

0,1-5,1

18,7

3.

0,1

11,3

26,1

4.

1,0-16,7

22,1

5.

0,3-24,6

25,5

6.

0,1

4,0

11,0

7.

3,0-11,8

18,8

8.

1,0-6,7

20,2

9

1,0-11,9

24,8

10.

3,0-28,3

31,1

11.

0,3-10,8

24,5

12.

0,1-16,8

13,6

13.

1,0-21,6

34,4

14.

3,0-18,5

26,7

15.

3,0-17,1

21,6

16.

0,3-10,1

31,4

17.

3,0-20,7

24,2

2. vizsgálati példa

5 hetes ddy egereket, amelyeket 18 órán át éheztettünk, 5 állatból álló csoportokba osztottunk.

Minden csoport tagjainak fiziológiás sóoldatban oldott vagy szuszpendált vizsgálati vegyületet adagoltunk orálisan. A beadagolás után az állatokat hót napig figyeltük az LDso-órtók meghatározása céljából. A találmány szerinti vegyületek LDóo-órtóke minden esetben 400 mg/kg értéknél magasabb volt.

SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (I) általános kópletű izokinolln-származékok — a képletben

Rí jelentése metil- vagy metoxi-metil-csoport és

4vJ R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkll—, 1-4 szénatomos alkoxíl-, clklohexll-, fenil-, dl(1-4 szénatomos)-alkoxi-fenll, plrldll- vagy oxo-(=0)-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a (XII) általános kép- ÖU letű 2-acll-clklohexanon-származékot — a képletben Rí, R2, R3 jelentése a tárgyi körben megadott — bázis jelenlétében ciano-acetamiddal kondenzáljuk.

3 lap rajz képletekkel

7