194832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-kinolin-karbonsavak és az ezeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítására
25 194832 26 6. táblázat (folytatás) Példa L1210 leukémia in vitro HCT-15 száma dózis (mg/kg) T/C% ID50 (jig/ml 140. (22,5) 208 <5,0 és >0,5 141. (175) 153 <5,0 és >0,5 142. (50)175 <1,0 és >0,1 143. (45) 123 <0,50 144. (12,5) 197 <0,1 145. (200)166 >1 151. 50(179) <0,01 <10 4 152. 100(178) adriamlcln NT 0,01 clszplatln NT 0,66 5-fluorouracll NT 0,27 * Q3DX9-et alkalmaztunk Q1DX9 helyett. = azok a vegyületek, amelyeket a nem optimális Q1DX9 esetén alkalmaztunk, Q3DX9 esetén aktívak lehetnek. NT =nem vizsgált Adriamlcln = (85-clsz)-10-[3-amino-2,3,6-trldezoxi-«-L-lixo-hexoplranozil)-oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11 -trlhidroxl—8-(hldroxl—acetll)-1 -metoxl-5,12-naftacól-dlon 5-fluor-uracll = 5-fluor-2,4(1H,3H)-pirlmldin-dlon Az 1. és 69. példa szerinti vegyületek hatékonyságát emberi vastagbél tumorral Implantált athlmlás egerek esetén is vizsgáltuk. Ezek az egerek Immuno-deflclensek és ezért nem vetik ki az emberi eredetű Implantált tumorokat. HCT15 emberi vastagból tumorok A vizsgálatokban svájci NU/NU athimlás egereket használtunk, melyek a vizsgálat kezdetekor 20-22 g tömegűek voltak. A vizsgálati csoportok 12 egeret tartalmaznak, 7 hím és 5 nőstény egeret. A HCT-15 tumorsejteket vastagból adenokarclnomában szenvedő betegből nyertük és tenyésztettük. A tumort úgy Implantáltuk a vizsgálati egerek mindegyikébe, hogy 0,2 ml, 107 HCT-15 tenyésztett sejtet tartalmazó fiziológiás sóoldatot adtunk nekik szubkután Injekció formájában. A tumor 72 órán belül észlelhető volt, a kezelést a tumor Inokulálás után 1 héttel kezdtük el. A vizsgálati vegyületeket metocellben (0,5% vízben) szuszpendáltuk, vagy vízben oldottuk, és naponta egyszer 5 egymást követő napon Intraperltoneálisan Injektáltuk a megfertőzött egerekbe. 0. napnak a tumor inokulálást követő 7. napot tekintettük. A vizsgált egerek tömegét és a tumor nagyságát naponta meghatároztuk A tumormóretet kétdimenziós Caliper vizsgálattal határoztuk meg. A tumor tömegét a következő képlet alapján becsültük fel: tumor tömeg (mg) = (1 .Vr)/2 A fenti képletben 1 a tumor hosszát, míg W a tumor szélességét jelenti mm-ben kifejezve. A tumor nettó tömegét úgy határoztuk meg, hogy kivontuk a kiértékelés idején mórt aktuális tumor tömegből a tumor tömegét a kezelés elkezdésének napján. (Ezt az utóbbi értéket becsléssel állapítottuk meg.) Az alkalmazott vegyület hatékonyságát annak alapján állapítottuk meg, hogy a kezelt (T) egerek és a kontroll (C) egerekben mórt tumor nettó súlyának aránya mekkora volt. A százalékos tumornövekedósi gátlást a következő képlet alapján számítottuk: 30 35 40 45 %-os tumornövekedési gátlás= kezelt egerek tumorának nettó tömege__________ kontroll egerek tumorának nettó tömege 100% A kísérleti adatokat a 7. táblázat mutatja be. Az eredmények azt Jelzik, hogy a találmány szerinti vegyületek meggátolták a HCP-15 emberi vastagból tumor növekedését egerekben. Referencia vegyületkónt 5-fluor-uracllt használtunk. Ez a vegyület 40 mg/kg dózisban toxikus volt, míg 20 mg/kg dózisban hatástalannak bi- 60 zonyult. Az 5-fluor-uracllt néha emberi vastagbél tumorok kezelésére alkalmazzák, de nem mindig hatékony. 15
