194831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

11

194831

22. példa) vagy 8-metll-6-[4-karboxi-feni!]-2' -(1H)-kinolon~dlnátrlumsó.1,75 hidrátot (23. példa) és ammóniát vagy megfelelően helyettesített amint használunk kiindulási anyagokként.

Az (IE) általános képletű vegyületek példaszámát, Rd és Re helyettesítőit, az elkülönített formáit, olvadáspontját és elemzésük eredményeit a következő táblázatban tüntetjük fel.

12

Példa

száma

Rd

R*

Elkülönített torma és Op.C‘

Analízis %

(Számított érték zárójelben) C H N

21.-N(CH3)2-H

szabad bázis

73,6

5.4

9.6-266-270'

(74,0

6.5

9.6)

22

CH3-H

szabad bázis

72,1

6,6

11,9-NCHí

CH2N(CH3)2

210-212'

(72,2

6,6

12.0)

23.-nh2-ch3

szabad bázis

71,1

6,0

10.2

0,5 Hí

O. 300'

(71,1

5.2

9.8)

24. példa

8-Metil-6 -(4 -met il -szufonamid-fenil }-2- -( 1 H)-kinolon.025 HzO előállítása

23) reakclóvázlat

0. 15 ml metánszulfonil-klorldot keverés közben, szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,47 g 8-metll-6-(4-aminofenll)-2-(lH)~klnolon (13. példa) 3 ml plridinnel készített oldatához. Az illékony részeket 0,5 óra múlva vákuumban eltávolítjuk, majd a maradókot megosztjuk 50 ml víz és 4.1 arányú dlklór-metán/metanol elegy között. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, 10 ml metanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op 340-343°.

Analízis Ci7Hi6N2O3S.0,25 H20

talált: C 61,3; H 5,0; N 8,5 %

számított: C 61,3; H 5,0; N 8,4 %

A következő előállításmódok egyes kiindulási anyagok szintézisét mutatják be. A hőmérsékietértókeket °C-fokokban adjuk meg 1

1. előállításmód

2-Metoxi-6-[4-metoxi -karbonii-feni!} -ki no! in

24) reakcióvázlat

30 ml 2,0 mólos n-pentános terc-butii lítium oldatot keverés közben, -70°~on cseppenként hozzáadunk 7,14 g 6-bróm-2-metoxi ki~ nolin 50 ml tetrahidrofuránnal (THF) készített oldatához nltrogóngáz légkörben. Az elegyhez 10

perc múlva hozzáadunk 4,09 g vízmentes clnk-kloridot 30 ml THF-ben oldva és az egészet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni Ezt követően 7,8 g metil-4-jódbenzoát és 20 0,32 g tetraklsz(trlfenll-foszfln)-palládium(0)

elegyét adjuk az elegyhez és a reakclóelegyet 1 óra hosszat vissza folyatás közben melegítjük Az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk és a maradékot megosztjuk 150 ml kloroform 25 és 22,4 g etilóndiamln-tetraecetsav-dlnátriumsó 400 ml vízzel készített oldata között A vizes fázist 2x100 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített szerves kivonatokat MgSCu felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot ace- 30 tonból átkrlstályosítjuk és így 6,81 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op 158-161°.

Analízis C18H15NO3 képletre talált. C 74,1, H 5,1, N 4,6 %

35 számított: C 73,7, H 5,1, N 4,8 %

2-10. előálliiásmód

A következő vegyületeket az t eiöállításmód szerint kapjuk a megfelelően helyettesített halogén-benzol és vagy 6-bróm~2-metoxl~ki- 40 nolin (2-5. előállításmód) vagy 6-bróm-2-metoxl-klnolin (6-10. előállításmód) kiindulási anyagok felhasználásával.

A módszert a 25) reakcióvázlat szemlélteti. A vegyületekben szereplő Rf, X' és Y’ he- 45 lyetíesítőket, az elkülönített formákat, az olvadáspontokat és az elemzés eredményeit a következő táblázatban adjuk meg

Előállításmód

R*

X’

r

Elkülönített

Analízis %

száma

torma és Op.'C

(számított érték zárójelben)

C

H

N

2-H-Br-S02N(CH3)2

szabad bázis

62,3

5,2-8,1

174-177"

(63,1

5,3

8,2)

3.-H-Br-SCH3

szabad bázis

72.5

5,4

5,0

151-153'

(72.6

5,4

6.0}

A.-H-Br

(a) csoport

szabad bázis

74,6

5.1

13,8

0,25 HjO 175-178'

(74,6

5,1

13.7)

5*-H-J-NH*

szabad bázis

76.9

5.7

11,2

159-161 '

(76.8

5,6

11,2)

e"-CH3-J-so2nh2

szabad bázis

61,5

4.9

3,7

215-216"

(62.2

4,9

8,5)

7.-ch3-J-CO2CH3

szabad bázis

74,1

5,5

4,4

(74,2

5,6

4,6)

8-CH3-Br-SCHs

szabad bázis

73,1

5,8

4,7

99.5-103'

(73,2

5,8

4,7)

7