194830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin származékok előállítására
194830 lyén halogénatomot tartalmazó találmány szerinti vegyületek és megfelelő amlnok reagáltatásával könnyen előállíthatok a megfelelő, a piridin—gyűrű 3- vagy 4-helyzetében -C-Z (Z a korábbi jelentésű) általános |[ képletű csoportot tartalmazó O vegyületek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A savaddíclós sóképzést valamely közömbös oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagoljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása savassá válik. Ezután a kivált savaddíclós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például szűréssel elkülönítjük. Az (I) általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterálls adagolásra alkalmas, nem toxikus, inert szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnézlum-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula, kúp stb. formájában készíthetjük kl. A szilárd vlvőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például — szilárd készítmények esetében — a komponensek szitálásával, keverésével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilezésnek Is alávethetjük. Az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint szubsztituált metanolok, metanolok vagy savamidok, az elnevezés szempontjából kiemelt funkciós csoportnak megfelelően. Az egyszerűség és áttekinthetőség kedvéért a következő példák mindegyikében a vegyületeket — a mindegyikükben előforduló plridin-gyűrű alapján — szubsztituált piridlnekként említjük, azonban a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerinti elnevezést Is megadjuk. Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük. 7. példa 2-\(2-Ami no-eti! )-tio ]-3-(u -hidroxi - -benzil )-piridín.2HC! 2-[(2-Amino~etil)-tioJ-ií-fenil-3-piridin-metanol .2HCI 4 5 31,50 g (0,107 mól) 2-[(2-amlno-etll)-tloj-3-benzoil-plridin.hidrokloridot 150 cm3 50 %-os vizes etanolban oldunk, vizes nátrium-hidroxld oldattal pH = 10-ig lúgosítunk, majd keverés közben 3,96 g (0,105 mól) nátrlum-tetrahidroborátot adagolunk az oldathoz, úgy, hogy a belső hőmérséklet 35-40 °C legyen. Ezután további 1,5 órán át kevertetjük, végül 250 cm3 vízzel hígítjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. 20,2 g (63,0 %) 2-[(2-amlno-etll)-tlo]-3-(a—hidroxi-benzll)—pirldlnt kapunk, amelynek olvadáspontja 118-120 °C. 8,0 g fenti bázisból sósavas izopropanollal sót képezünk. Izopropanolból történő átkrlstályosítás után 8,45 g (82,5 %) 2-[(2-amino-etil)-tio]-3-(a-hidrox!-benzil)-pirldin.2HCI-ot kapunk, amelynek olvadáspontja 173-175 °C. Analízis eredmények a C14H16N2OS.2 HCI összegképlet (Ms.333,30) alapján: számított: C % = 50,46, H % = 5,44, N % = 8,41, S % = 9,62; talált: C °/o - 50,30, H % = 5,40, N % = 8,34, S°/o=9,35. IR-spektrum (KBr): 3360, 3300 cm-1 -NH2 3400-2100 " -OH 1590, 790, 765, 750, 722, 700 " -Ar NMR-spektrum (CDCb+DMSOdó) 2,9 ppm t -S-CH2-I 3.3 ppm m -IM-CH2-I 6,1 ppm s HO-CH I 7,0-8,0 ppm m plrldin 4,5-H és fenil gyűrű 8.4 ppm 2xd plrldin 6-H 2. példa 2-([2-(N,N~Dimetil-amino)-etil]-tio}-3- -(a-hidroxi -benzil)-piridin 2-{ [2-(N,N-Dimetil-amino )-etil ]-tio }-a-fenil-3-piridin-metanoi 13.02 g (0,05 mól) 2-[(2-amino-etil)-tio]-3- -(«—hidroxi—benzil)—pirldint 11,3 cm3 85 %-os hangyasavat és 9,4 g 35 %-os formallnt 20 órán át forralunk, majd 4,3 cm3 tömény sósavat adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, 10 %-os nátrlum-hidroxiddal pH=12-re lúgosítjuk, és kevertetjük néhány órát. Etil-acetáttal kirázzuk, majd az oldószer lehajtása után a visszamaradt anyagot 25 cm3 acetonitrilből átkristályosítjuk. 11,22 g (79,2 %) 2-[2-( N,N-dimetil-amino-etil)-tio]-3-(u-hidroxl—benzil)—pirldlnt kapunk, mely 88-89 °C-on olvad. Analízis eredmények a Ci6H15N2OS összegképlet (Ms: 283,37) alapján: számított: N % = 9,89; S % = 11,33 %; talált: N % =9,93; S % = 10,90 %. IR spektrum (KBr) 3300-2200 cm"1 -OH 2780 ” -N-CH3 1592,797,750,709 " -Ar NMR spektrum (CDCb) 2,2 ppm s -N-CH3 2,5 " t -S-CH2-3.2 ” t -N-CH2-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
