194828. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimmetrikus karbonátok előállítására
1 194828 2 A találmány tárgya eljárás olyan aszimmetrikus karbonátok előállítására, amely megfelelő uretán védőcsoportoknak aminosavakba és ezek származékaiba történő bevitelére alkalmasak A találmány alkalmazható a gyógyszeriparban, speciálisan peptidek szintézisében. Ismert műszaki megoldások jellemzése Számos szimmetrikus karbonát ismeretes, amelyeket uretán -védőcsoportoknak aminosavakba történő bevitelére alkalmaznak. A benzil—oxi-karbonil-(Z) csoport mellett a peptid-szintézisben a leggyakrabban alkalmazott védőcsoport a tercier-butit-oxi-karbonil-(Boc)csoport. Azért, hogy az eddigiekben leggyakrabban használt Boc-bevezető reagens, a tercier butil oxi karbonil-azid hátrányait, az erős toxicitását és a robbanékonyságo! elkerüljék (Schwyzer R. Sieber, P. és H. Kappler, Helv. Chim. Acta., 42, 2622 (1962)), számos új bevezetöreagenst állítottak elő, így a tere butil-4,6- —dimetil-pirimídil-2-tiol-karbonátot (Nagasawa, T.: Kuriowa, K.: Narita, K.és Y. Isowa, Bull. Chem Soc (Jap.) 46, 1269 (1973) és A.C Mc. Gregor, J Amer. Chem. Soc. 79, 6180 (1957)), tere- butil-oxi-karbonil-oxi-imino-2-fenil-acetonitrilt (Hoch, M., Hagiwara, D és T. Kamiya Bull. Chem Soc (Jap ) 50 718 (1977), Tetrahedron Lett 1975, 4393)), N (terc-butil-oxi-karboniloxi) ftálimidet (Gross, H, és L. Bilk, Liebigs Ann. Chem. 725, 212 (1969)), N-(terc-butil-oxi-karbonil-oxi)-szukcinimidet (Frankét, M Ladkany, D Gilon, C és Y Wolman, Tetrahedron Lett. 1966, 4765, Gross, H és L. Bilk, Liebigs Ann. Chem, 725, 212 (1969)), N-(terc-butil-oxi-karbonil)-1 H-1,2,4-triazolt (G Bram, Tetrahedron Lett. 1973, 469), terc-butíl-feníl-karbonátot (Ragnarsson; U. Karlsson, S.M. és B E. Sandberg, Acta Chem. Scand. 26, 2550 (1972), Org Synth 53, 25 (1973)), tere—butil—S~kinolil-karbonátot (Rzesztotarska, B. és S. Wiejak, Liebigs Ann Chem 716, 216 (1968), Rzesztotarska, B , Wiejak, S és K. Pawelozak, Org Prep Proc Int.5,71 (1973», íerc-butil-2,4.5-triklór-fenil -karbonátot (Broadbent, W , Morley, I S. és B E Stone, J Chem. Soc. (C), 7 967,2632) és di-(terc-butil)-dikarbonátot (Tárbeli, D. S., Yamamoto Y. és B.M. Pope; Proc. Nat Acad, Sei. USA 69, 730 (1972); Org Synth 57, 45 (1977); Moroder, L ; Hallet, A., Wünsch. E.; Keller, O. és G. Wersin, Hoppe-Seyler’s Z Physiol Chem. 357, 1651 (1976)). A gyakran alkalmazott védőcsoportok mellett egyéb fontos védőcsoportok is szükségesek Ezek közül az utóbbi években különösen azok váltak be, amelyek enyhe körülmények között lehasithatók.Ilyenek például a 9-fluorén-il -metit-oxi-karbonil-csoport, (Carpino, L., J.. Ann. Chem. Soc. 92, 5748 (1970)) a metil-szulfonil-etoxi-karbonil-csoport (G Tesser és munkatársai, Intern. J Peptide Prot Res 7, (1975) 295) vagy az 1-adamantil-oxi-karbonil-védőcsoport (E. Wünsch, L Wackerle és L Moroder, Hoppe-Seylers Z Physiol. Chem, 357, 1647 (1976)) Ezeket az utóbbi védőcsoportokat általában szubsztituált fenolok segítségével vagy N-hídroxí-szukcinimid-észterek alakjában vezetik be (M. Bodanszky, Y, S. Klausner és M. A. Ondetti; Peptide synthesis, 2 nd. ed., J.Wiley N. Y 1976, 32. old.; H. Gross, és L. Bilk, Ann. Chem. 725, 212 (1969), A. Paquet, Can. J. Chem. 57, 2775, ( 1979) és Can. J. Chem. 60, (8) 976 ( 1982)). Az említett bevezető reagensekkel kiemelkedő kitermeléssel lehet előállítani uretán-csoporttal védett aminosavakat. Hátrányuk elsősorban az, hogy többségüknél a kiinduló anyagok szintézise és a bevezető reagens előállítása nagy preparatív, illetve műszaki ráfordítást igényel és tárolásuk korlátozott. Gyakran korlátozott az aminolízis sebessége is. A találmány célja olyan új, előnyös aszimmetrikus karbonát előállítása, amellyel uretán védőcsoportot lehet aminosavba juttatni, és amelyek előállítása csekély műszaki ráfordítással jár, valamint a kiindulási termékek könnyen hozzáférhetők. A találmány feladata olyan új (II) általános képletű aszimmetrikus karbonátok előállítása, amely tárolható és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagot igényel. A feladatot úgy oldottuk meg, hogy az „A” reakcióvázlat szerint az (l) képletű N-(klór-karbonil-oxi)-5-norbornén- 2,3-dikarboximidet (CI-CO-ONB) megfelelő alkohollal a (II) általános képletű karbonáttá alakítottuk, a képletben R jelentése adamantilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fluorenil -csoport, (1-4 szónatomos alkil)-tio-(1-4 szónatomos alkil)-csoport, 2-bifenil-(1-5 szénatomos alkil)-csoport. A (II) általános képletű címvegyületet egy olyan, az irodalomban még nem említett eljárással állítottuk elő, amely kizárja az eddigi módszerek hátrányait (pH-beállítás, eltarthatóság)A találmányt a kivitelezési példákkal szemléltetjük. Kivitelezési példák 1 példa 0,1 mól N-klór-karbonil-oxi-5-norbornén- 2,3-dikarboximidet (CI-CO-ONB) feloldunk 150 ml közömbös oldószerben (így például toluolban, benzolban, THF-ban, halogénezett szénhidrogénben) és 10-15 “C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,1 mól alkoholnak (lásd az 1. táblázatot) és 0,1 mól terc-aminnak 40 ml közömbös oldószerben (a már megadott oldószerek valamelyikében) készített oldatát. Ezután az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten, majd három órán keresztül 35 C hőmérsékleten keverjük és utána egy éjszakán át állni hagyjuk. Az amin-hidroklorid csapadékot elválasztjuk, és a szűrletet bepároljuk Az amin maradókának leválasztását is elvégezhetjük, ha az oldatot a bepárlás előtt jéghideg 5 %-os NaHC03 oldattal mossuk. (I táblázat). 2. példa 9,9 g (0,1 mól) foszgént tartalmazó oldathoz 0-5 “C hőmérsékleten csepegtetjük a 17,9 g HONB-nak és 12 g N,N-dimetil-anilinnek 200 ml THF/benzolban készített elegyét. Ezután az ele-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
