194825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxindol-1-karboxamid-származékok előállítására
5 194825 6 nos képletü szimmetrikus savanhidridek az R1-C/-O/ O Cl 01 R3 általános képletű gátolt, kis molekulasúlyú karbonsavval képezett vegyes savanhiclridek, ahol FT terjedelmes kevés szénatomos alkilcsoport, mint t -butit csoport és vegyes R' -Cl 01 O--C/-0/-0R kéjpletű karbonsav szénsav anhidridek, ahol R kis mo lekulasúlyú alkilcsport. Ezen felül használha tók még N-hidroxi imid észterek /mint például N-hidroxi szukcinimid és N-hidroxi-ftal imid észterek/, 4-nitro-fenil-észterek, tiolészterek /mint tiol fenil észterek/ és 2,4,5- triklór fenil észterek és hasonlpk. Emelett azokban az esetekben, amikor R1 hpteroarilcsoport /például furilcsoport/, néha R1 CI^OI - O R4 általános képletű egyszerű alkil észterek, amelyekben R4 kis molekulasúlyú alkilcso port /például etilcsoport/ is használhatók né ha, mint az R1 C/-0/-0-R4 általános képletű sav aktíváit származékai, abból a célból, hogy a C/=0/-R1 helyettesítőt az olyan/III/általános képletű 2 oxindol vegyületben a 3 as szénatomra juttassuk be, amelyben R hidrogénatom. Az olyan /III/ általános képletű vegyület, amelyben R hidrogénatom és az r' C/-0/ OH képletü sav aktíváit származékának reagáltatása során a bázikus szerek széles választéka használható. Minden esetre az előnyös bázikus szerek a tercier aminok, mint trietil-amin, trietilamin, tributil-amin, N-metil -morfolin, N-metilpiperidin és 4 /N.N-dimetil ami no/ piperidin. Az olyan /III/ általános vegyületnek, amely ben R hidrogénatom és az FT C/-0/-0H általános képletű sav aktíváit származékaival va ló reagáltatását általában 10 C és 25 C kő zöttí hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő ál tálában 30 perc és néhány óra közötti. A reakció végén a reakció közegét általában vízzel hí gítjük és megsavanyítjuk, majd ezután a termé két szűréssel nyerjük ki. A termék ismert mód szerekkel, így például átkristályosítással tisztítható A /IV/ általános képlet szerinti vegyületek fájdalomcsillapító hatásának igazolását egéren vizsgáltuk, annak a hasi feszültségnek oldásá val, amit 2 fenil 1,4 benzokinon IPBQI adago lasával lehet elérni. A használt módszer a kő vetkező közleményen alapul: Siegmund és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi Med, 95,729 -731,1957, ezt azonban nagyobb hatékonyság ra adaptálva /lásd továbbá Milne és Twomey, Agents and Actions, 10, 31 37, 1980/. Ezekben a kísérletekben CF-1 albino törzsbeli, hímnemű Carworth egereket használunk 18-20 g közöt ti súlyban A gyógyszer beadása és a vizsgálat előtt az összes egeret egy éjszakán át koplal láttuk A /IV/ általános képlet szerinti vegyületeket 5 % etanolt, 5 % emulphor 620-at /polioxi etilén zsírsavészterek elegye/ és 90 % fiziológiás sóoldatot tartalmazó elegyben oldjuk, vagy szuszpendáljuk A vivőanyag egyben kontroll ként is szolgált A dózisok logaritmikus skála szerint változtak /pl . 0,32, 1,0, 3,2, 10, 32 ... mg/kg/. Az alkalmazás módja perorális volt, olyan koncentrációkban, hogy egerenként 10 ml/kg állandó térfogat legyen injektálható A Milne és Twomey által leírt — előbb említett - módszert használtuk a hatékonyság és a hatáserősség megállapítására. Az egereknek a vegyületeket perorálisan adagoltuk, majd egy órá val később 2 mg/kg PBQ-t adtunk be intraperitoneálisan. Az egyes egereket ezt követőleg azonnal fűtött lucit kamrákban helyeztük el és a PBQ beadása után öt perccel, a következő öt perc alatt mértük a hasi összehúzódásokat. A fájdalomcsillapító hatás /%MPE/ számítását a hasi összehúzódások alapján végeztük, az ugyanazon napon vizsgált kontroll állatokéhoz viszonyítva. Legalább négy ilyen meghatározás /N > 5/ adja meg az adagolásra való reagálás MPE50 számításához az adatokat, ami a legjobb becslése annak az adagnak, amely a kontroll hoz képest 50 %-kal csökkenti a hasi összehúzódásokat. A /IV/ általános képlet szerinti vegyületek gyulladáscsökkentő hatását patkányokon vizsgáltuk egy olyan vizsgálati módszerrel, amely a patkányok lábán carragenin által előidézett standard ödéma-teszten alapul /Winter és mun katársai., Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111, 544, 1963/. Nem érzéstelenített, kifejlett 150 és 190 g közötti testsúlyú hím, albino patkányokat megszámoztunk, lemértünk és jobboldali bokájukon tintával vízszintesen megjelöltünk. Minden man csőt higanyba mártottunk pontosan a tintával jelzett szintig. A higany üveg hengerben volt, ami Statham-féle nyomás-átalakítóval volt egybekötve. Az átalakítóból a kimenő ellenőr zőegységen keresztül mikro-voltmérőhöz ve zettük. A bemerített mancs által kiszorított hi gany térfogatát leolvastuk. A gyógyszereket gyomorszondán keresztül adagoltuk. A gyógyszer beadása után egy órával 0,05 ml 1 % os carragenin oldatnak a megjelölt mancs talpszö veiébe való befecskendezésével ödémát idéz tünk elő. Rögtön aztuán az injekciózott láb térfogatát megmértük. Az injekció beadása után három órával bekövetkezett lábtérfogat növekedés képezte az egyéni reagálást. A /IV/ általános képlet szerinti vegyületek, fájdalomcsillapító hatásuk révén, emlősöknél — az embereket is beleértve — akut fájdalmak, posztoperatív fájdalmak és traumás fájdalmak lek üzdésére alkalmázhatók. A szóbanforgó ve gyületeket, gyulladáscsökkentő hatásuk folytán, krónikusan lehet emlősöknél — az embert is beleértve — használni a gyulladásos betegségek, mint artritiszek, különösen a reumatoid arfritisz kezelésére. Amennyiben valamely /IV/ általános képlet szerinti vegyület az előbbiekben megadott célok bármelyikére felhasználásra kerül, valamely emlősnek egymagában adható, vagy előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható vivö- és hígítóanyagokkal kombinálva olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely a standard gyógyszeripari gyakorlat szerint perorális vagy parenterális /magában foglalja az intravénás, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
