194824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bi-2H-pirroli(di)n-dion származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 194824 ményítő felhasználásával, továbbá zselatin, traçant, metil-cellulóz és/vagy polivinilpirrolldon és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő anyagok, így a fenti keményítők, továbbá karboximetil-keményítő, térhálósított polivinilpirrolidon, agar, alglnsav vagy egy sója, így nátrium—alginát. A segédanyagok elsősorban síkosító- és kenőanyagok, például kovasav, talkum, sztearlnsav vagy sói, így magnézium- vagy kalcium- sztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagokat megfelelő, adott esetben a gyomornedvnek ellenálló bevonatokkal látjuk el, amihez többek között adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidont, polletilónglikolt és/vagy titándioxidot tartalmazó tömény cukoroldatokat, megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószerkeverékekkel készített lakkoldatokat vagy a gyomornedvnek ellenálló bevonatok előállításához megfelelő cellulózkószítmónyeket, így acetll—cellulóz-ftalátot vagy hidroxi-propll-metll-cellulóz-ftalátot használunk. A tablettákhoz vagy drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket adhatunk, például azonosítás vagy a különböző hatóanyagdózisok jelölése céljából. További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a dugós kapszulák zselatinból, valamint a lágy, zárt kapszulák zselatinból és egy lágyítóból, így glicerinből vagy szorbitból előállítva A dugós kapszulák a hatóanyagot tartalmazhatják granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőkkel és/vagy síkosító anyagokkal, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal keverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékokban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban van oldva vagy szuszpendálva, emellett stabillzátort is adhatunk az oldathoz, Illetve szuszpenzióhoz. Rektállsan alkalmazható gyógyszerkészítmények például a kúpok, amelyek a hatóanyag és egy kúpalapmassza keverékéből állnak. Kúpalapmasszaként megfelelnek például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogónek, polletllónglikolok vagy nagyobb molekulasúlyú alkanolok. Használhatók továbbá zselatin rektális kapszulák is, amelyek a hatóanyag és egy alapmassza keverékét tartalmazzák, mint alapmassza például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffinszénhidrogének vehetők számításba. Parenterális beadásra elsősorban egy vízoldható formában lévő hatóanyag, például egy vízoldható só vizes oldatai felelnek meg, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így a megfelelő olajos Injekcló-szuszpenziók, amelyekhez megfelelő lipofil oldószereket vagy kötőanyagokat, így zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsavósztereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket használunk; vagy a vizes injekciószuszpenziók, amelyek a viszkozitást növelő anyagokat, például nátrlum-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak. A találmány tárgyát képezi az (I) általános kópletű vegyületeknek, valamint az Ilyen sóképző tulajdonságú vegyületek sóinak az alkalmazása nem kielégítő agyműködés kezelésére. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. 1 példa 9,7 g (0,03 mól) 1,1', 5,5’-tetrahidro-4-hidroxl-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1 ’-diecetsav-dimetilésztert 100 ml tömény vizes ammónia-oldatban feloldunk, és az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a vörösbarna oldatot vízsugárvákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott maradókot 200 ml vízzel felvesszük és erősen savas kémhatásig tömény vizes sósavoldatot adunk hozzá. A kivált színtelen csapadékot kiszűrjük, vízzel és acetonnal piossuk és nagyvákuumban 50 "C-on szárítjuk, így kapjuk az 1,1',5,5'-tetrahidro-4-hldroxl-2,2’-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1’-diecetsav-diamidot fehér mikrokristályos formában. Olvadáspont bomlás közben: 298-300 °C. Kitermelés: 83 %. A kiindulási anyagként szolgáló 1,1 ’,5,5’-tetrahidro-4-hidroxi-2,2'-dioxo-[3,4’-bi-2H-pirrol]-1,1'-diecetsav-dimetilésztert például a következőképpen állítjuk elő. a) 197,6 g (1 mól) imino-diecetsav-dimetilószter-hidrokloridot 1000 ml kloroformban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten először 10 perc alatt 222,6 g (2,2 mól) trletil-amint, majd 90 perc alatt 120 ml kloroformban oldott 150,2 g (1,1 mól) malonsav-monometilószter-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakciókeveróket 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és 500 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, 500-500 ml 2 n sósavval, vízzel, telített nátrlum-hidrogón-karbonát-oldattal és még egyszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékhoz 400 ml hexánt adunk és keverjük, így kikristályosodik. Ezután a terméket kiszűrjük, kevés hexánnal mossuk és vákuumban szárítjuk. így kapjuk az N-(2-metoxl-karbonil-acetil)-imino-diecetsav-dimetilésztert színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 61-62 “C. b) 17,1 g (0,75 mól) nátriumot 900 ml metanolban feloldunk, és az oldathoz 200 m| metanolban oldott 196,5 g (0,75 mól) N-(2~metoyi-karbonll-acetil)-lmino-diecetsav-dlmetilésztert csepegtetünk. A reakciókeveréket 12 órán át visszafolyatással melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és vízsugárvákuumban szárazra pároljuk. A sárgás maradókot 500 ml vízben feloldjuk, egy réteg diatómaföldön megszűrjük és 160 ml félig koncentrált vizes sósavat adunk hozzá. A kivált kristályokat 1 órás keverés után kiszűrjük, acetonnal mossuk és 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
