194822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szulfatált béta-laktám hidroxámsavak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
juk. A maradékot izopropil-éterrel eldörzsöljük, így fehér, szilárd terméket kapunk, a kitermelés 1,25 g, olvadáspontja 116-118°C C) N-(Trifenil-metoxi)-N-(terc-butoxi-karbonil)-a-(3-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-3- tiofuranil)-glicin-amid 0,92 g (3,32 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-a-(3-hidroxi-2,3,4,5- tetrahidro—3—tiofuranil)—glicin és 0,91 g (3,33 mmól) hidratált hidroxi-benztriazol keverékét 30 ml tetrahidrofuránban 0“C-on 0,68 g (3,30 mmól) diciklohexil-karbamiddal kezeljük. Az elegyet 1 órán át 0°C-on tartjuk, 0,91 g (3,30 mmól) 0- tritil-hidroxil—amint adunk hozzá és 0-25“C-on 18 órán át keverjük A szuszpenziót vákuumban bepárolva szilárd anyagot kapunk, ezt 2% metanolt tartalmazó 300 ml diklór-metánnal eldörzsöljük és szűrjük. A szűrletet 5%-os nátrium-hidroxiddal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így szilárd anyagot kapunk. Ennek a szilárd anyagnak 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal készített szuszpenzióját 800 ml LPS-1 oszlopra töltjük. A terméket ugyanezzel az oldószerrel eluáljuk, a tiszta frakciókat (Rf=0,46, 2% metanolt tartalmazó diklór-metánban) egyesítjük és bepároljuk így 1,62 g terméket kapunk, mint fehér, szilárd anyagot, olvadáspontja 220 225"C D) 1 -(Trifenil-metoxi)-3-[(terc-butoxi-karboniiy-aminoj - 2-oxo-6-tia-1 -aza-spiro[3.4]oktán 0,28 g (3,0 mmól) desztillált 2-pikolin 2 ml száraz diklór-metánnal készített oldatát- 70“G- on 0,14 g (1,2 mmól) klór szulfonsav 1 ml diklór-metánnal készített oldatával kezeljük, majd a keveréket 1,5 órára 25 °C ra melegítjük. Ehhez a homogén keverékhez 0,53 g ( 1,0 mmól) N-(trifenil-metoxi)-N-(terc-butoxi-karbonil)u-(3-hidroxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-3- tiofuranil)glicin-amid 5 ml diklór metánnal készített szuszpenzióját adjugés a keveréket 3 órán át élénk visszafolyatás mellett melegítjük. Az így kapott tiszta oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd 2 ml víz, 7 ml metil-izobutil-keton és 0,52 g (3,8 mmól) kálium-karbonát keverékével befedjük, A keveréket erélyes keverés közben argonatmoszférában 3 órán át visszafolyatással melegítjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, így habot kapunk. Ezt izopropil-éterrel eldörzsöljük, így szilárd termékhez jutunk. Ezt hexán:etil-acetát 2:1 arányú keverékével felvesszük és rövid LPS- 1 rétegen átmossuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot izopropil-éterrel eldörzsöljük, így 0,19 g terméket kapunk mint fehér szilárd anya got. Olvadáspontja 204-205°C. E) 3~[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-6-tia-2-OXO-1-hidroxi-1-aza-spiro[3.4]oktán 0,41 g (0,79 mmól) 1-(trifenihmetoxi)-3-- [(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-oxo-6- tia—- l-aza-spiro[3.4]oktán 15 ml 80%-os ecetsavval (20% víz) készített szuszpenzióját egy órán át 25'C-on keverjük, majd vákuumban bepá roljuk, így fehér, szilárd anyagot kapunk Ezt 11 etil-acetáttal felvesszük, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk és a vizes fázist elválasztjuk. A vizesfázist nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal újra extraháljuk, így jutunk a termékhez. Az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és izopropil-éterrel és hexánnal eldörzsöljük. így 0,275 g terméket kapunk, olvadáspontja 155-157°C. F) 3-[(terc-6utoxi-karbonil)-ámino]-6- -tia-2-oxo-1 -(szulfoxi)-l -aza-spiro [3.4]oktán-tetrabutil-ammóniumsó 0,23 g 3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] 6- tia-2-oxo-1 -hidroxi-1-aza-spiro[3.4]oktánt 0,31 g (2,7 mmól) klór-szulfonsav és 0,5 g (6,3 mmól) piridin 8 ml diklór-metánnal előzetesen elkészített szuszpenziójához adunk 25"C on és a reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük. Ezután 6 ml 10%-os kálium—hidrogén—szulfátot és 0,34 g (1,0 mmól) tetrabutil ammónium-hidrogén-szulfátot adunk rázás közben az elegyhez A fázisokat szétválasztjuk^ a vizes fázist diklór-metánnal négyszer extraháljuk A szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, a maradékot etil acetáttal 0“C-on 16 órára be fedjük, szűrjük és bepároljuk. 0,63 g terméket kapunk hab alakjában. G) 3-Amino-6-tia-2-oxo-1- (szulfoxi)-l-aza spiro[3.4]oktán 0,63 g 3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-6- -tia-2-oxo-1-(szulfoxi)-1 -aza-spiro[3.4]oktán -tetrabutil-ammóniumsó 5 ml diklór-metánnal és 1 ml anizollal készített oldatát 0°C-on 4 ml trifluor-ecetsavval kezeljük 1,75 óra múlva a kapott szuszpenziót diklór-metánnal hígítjuk és szűrjük, a terméket diklór-metánnal és éterrel mossuk, így fehér, szilárd anyagot kapunk Ezt levegőn szárítva, 110 mg termékhez jutunk, amelynek olvadáspontja 150-155“C. H) [3S(Z),4S]—{[ 1—(2—Amino—4—tiazolil)—2— -oxo- 2-[2-oxo-1 —(szulf oxi)—6—tia— 1 -aza-spiro[3.4]okt-3- il-amino]-etilidén]~amino-oxi}ecetsav-difenil-metil-észter-monokáliumsó 0,21 g (0,5 mmól) (Z)-2-amino-a-[(difenil-meíil)-oxi-karbonil-metil-oxi-imino]-4-tiaz olil-ecetsavat és 0,053 g (0,52 mmól) trietil-amint 3 ml száraz dimetil-formamidban -40 °C-on argonatmoszférában 0,134 g (0,5 mmól) difenil —klór-foszfáttáI kezelünk, és az elegyet 1 órán át -(40-20)°C-on keverjük. Az így kapott oldathoz 0,11 g (0,43 mmól) 3- -amino-6-tia-2-oxo-1-(szulfoxi)-1-aza-spiro[3.4]oktán 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, majd 0,1 g (1 mmól) trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig -15°C-on tartjuk, ezután az illó anyagokat 15°C-on vákuumban eltávolítjuk, a képződött gumiszerű anyagot acetortnal felvesszük, és elég vizet adunk hozzá, hogy opálos keveréket kapjunk (pH=3,45). A pH-értékét kálium-hidrogén -karbonáttal 6,75-re beállítjuk. A keveréket aceton:víz 1:1 arányú keverékében Dowex AG50 (K + ) gyantán átengedjük és az eluátumot bepároljuk szuszpenzióvá A terméket HP 20- -on kromatografáljuk víz-aceton grádienssel eluálva, a termékfrakciók (Rf=0,7 etil-acetát-12 194822 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
