194821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-oxi-azetidinonok előállítására
17 194821 juk és háromszor, egyenként 100 ml metilén-klóriddal extraháljuk. A vizes fázist CrC-ra hütjük és a pH-t ellenőrzés közben (üvegelektród) 1 N nátrium-hidroxiddal 10,0-re állítjuk. Erős keverés közben argon alatt 8 g (25 mmól) /3S,4S, 1'R/ -3-[1 ’ —/allit—oxi—karbonlil-oxi/—etil] - -4-benzoil-oxi-azetidin-2-on 275 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, miméilett a hőmérsékletet 4 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után további 15 percen át 0- 5 -on keverjük, az oldatot rotációs bepárlóban 300 ml-re koncentráljuk és 4-szer egyenként 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat még kétszer, egyenként 100 ml vízzel és egyszer 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 500 g Merck-kovasavgélen flasch-eljárással kloroform-aceton (9:1) eleggyel kromatografáljuk. 0,20 Rf-értékű (Merck kész lemezek kloroform/aceton9.1) címben megadott vegyületet kapunk 15. Példa: /5R,6S,1’R/-6-11'-/allil-oxi - -karboní/-oxi/-eti//-2 -a/lil-oxi-karbon//-ami no me tH-penem ~3 -karbonsa v -allil -észter 930 mg (2,5 mmól) /3S,4R, 1 ’R/-3-[ 1 ’—/allil — oxi-karbonil-oxi/-etil]-4-N-allil-oxi-karbonilglicil tio-azetidin-2-on 15 ml metilén-kloriddal (friss, Aloxon, azaz alumínium oxidon szűrt) készített oldatát keverés közben argon atmoszférában -15 C -on egymás után 557 mg (3,75 mmól; 1,5 egyénért.) oxálsav —allil—észter - kloriddal és 0,64 ml (3,75 mmól; 1,5 egyénért.) Hunig-bázissal elegyítjük és -15 C-on további 30 percen át keverjük. Feldolgozásához a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk és egymás után hideg 0,1 N sósavval és (kétszer) hideg, telített NaHCC>3 -oldattal erősen és röviden kirázzuk (ez az utolsó kezelés eltávolítja a felesleges allil-oxi—oxalil—kloridot). A vizes fázist metilen-kloriddal egyszer utánextraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfá ton szárítjuk és vákuumban bepároljuk A nyersterméket többször toluolban felvesszük, bepároljuk és nagyvákuumban szárítjuk. A kapott 2 {/3S,4R,1’R/-3-[1’-allil oxi-karbonil-oxi/-etil] -4—N—al lil—oxi—karbonil -glicil-tio—2 - oxo -1 -azetidin}-2-oxo-ecetsav-allil-észtert tartalmazó viszkózus maradékot ciklízáláshoz 25 ml absz toluolban oldjuk, szobahőmérsékleten keverés közben (argon) 1,044 ml (6 mmól; 2,4 egyénért.) desztillált trietil—foszfittal elegyítjük és a reakcióelegyet gyorsan egy 100 “C-ra előmelegített olajfürdőbe merítjük és argon alatt 7 órán át azonos hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 g Merck kovasavgélen (0,04- -0,063 mm szemcsenagyság) flash-eljárással kromatografáljuk Először 500 ml toluol/etil-acetát (9.1) eleggyel előfrakciót és egy toluol/etil -acetát (4:1 ) eleggyel kapott 150 ml-es frakciót szedünk A címben megadott vegyület a következő toluool/etil-acetát-os (4:1) 25 ml-es frakcióban eluálódik, mimellett egy mobilisabb komponens (a megfelelő cisz-izomer) kis 10 mennyisége az első frakciókban elkülöníthető. Olvadáspont 58-59 "C (éter-pentán-elegyből); Rf (Merck kész lemezek, toluol/etil-acetát 2:1) : 0,40; [a] = +127,7 ° (1,05 diklór-metánban) 16. Példa: /5R,6S,l’R/-2-amino~etil-6- -/1 -hidroxi-etiU -2-penem 3-karbonsa v 100 mg (0,22 mmól)/5R,6S,1'R/-2-allil-oxi-karbonil-amino-metil-6-/1-allil-oxi-karbonil-oxi-etil/~2-penem-3-karbonsav--allil=észter, 308 mg (2,2 mmól) dimedon és 30 mg (0,11 mmól) trifenil-foszfin 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatán keresztül 5 percen át argont vezetünk. Utána szobahőmérsékleten 22 mg (0,019 mmól) tetrakisz (trifenil-foszfin) - -palládiumot adunk hozzá. 5 perc eltelte után csapadék kezd kiválni. A szuszpenziót összesen 1 órán át szobahőmérsékleten argon alatt keverjük. A kicsapódott terméket leszűrjük, tetrahidrofuránnal, etil-acetáttal és hexánnal mos suk és nagyvákuumban szárítjuk. Rf(H20, OPTI UPC12): * 0,48 50 mg nyers /5R,6S,1 'R/-2-amino-metil-6 - -/1-hidroxi-etil/-2-penem-3-karbonsavat 0,5 ml kétszer desztillált vízben 30 ”C-on oldunk. A vizes oldatot 5 “C-ra lehűtjük, kevés aktív szénnel elegyítjük, 15 percig keverjük és utána tisztára szűrjük. A tiszta szűrletet nagyvákuumban teljesen bepároljuk és a maradókot 0,3 ml etanolban (96 %-os) szuszpendáljuk A szuszpenziót szobahőmérsékleten 30 percen át erősen keverjük. A fehér kristályokat (tűk) leszűrjük és etanollal (96 %-os) mossuk. A terméket 20 °C~on nagyvákuumban szárítjuk. Olvadáspont 165 “C (boml.) 17. Példa: /2R.3R! -N-acetonil-N-p-metoxi-feni 1-2,3-epoxi-vajsavamid: 73,2 g N-acetonil-p-anizidin-hidroklorid 1700 ml toluollal készített, -20 űC-ra lehűtött oldatához keverés közben /15 "C-18 JC-orV egymás után, 15 percen belül 170 ml toluolban oldott 70,2 g N,N-diciklohexil-karbodiimidet és 60 percen belül 340 ml diklór-metánban oldott 103 g /2R,3R/-2,3-epoxi-vajsav-diciklohexil-ammónium-sót csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 45 percen belül hagyjuk 0 “C-ra felmelegedni és további 18 1/2 órán 0-5 “C-on keverjük. A szuszpenciót vákuumban leszívatjuk, a maradékot toluollal alaposan mossuk, a szűrletet kétszer, egyenként 1 liter vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugárral létesített vákuumban bepároljuk. A vörösbarna, olajos nyerstermékből kb 4 “C-ra való hűtés után kristályok különíthetők el. Az anyalúg hexán/etil-acetát (1.4) eleggyel való flash-kromatografálásával a regenerált N-acetonil-p-anizidin mellett főtermékként világosbarna olaj formájában kapjuk a /2R,3R/-N-acetonil-N-p-metoxi -feni-2,3-epoxi-vajsavamidot. A vegyület minden további tisztítás nélkül közvetlenül alkalmazható ciklizálásra.'lR; Síjvpk t-k. 2840, 1735, 1670, 1510, 1240, 1220, 1170 és 840-nél. 18. Példa: /3S,4S,1’RI-N~p-metoxi-fenil -3-/1 ’-hidroxi-etiU-4-acetíl-azetidin-2- -on 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
