194821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-oxi-azetidinonok előállítására
káliumhidroxiddal, előnyösen amidinnal, például 1,5-diaza-biciklo [5.4.0]undec-5-énnel, vagy tetra (rövidszénláncú alkil)-ammónium-fluoriddal, például vízmentes tetra(n-butil)-ammónium-fluoriddal történik. Ha R”'2 az epoxidképződés körülményei között lehasítható tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-csoport, előnyösen tetra(rövidszénláncú alkiljammónium-fluoridot alkalmazunk. A /III/ általános képletű epoxivegyületté való átalakítást előnyösen inert, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, például karbonsavamidban, például dimetil-formamidban, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban vagy klór-benzolban, ketonban, például acetonban, ciklusos éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, észterben, például ecetsav-etil-észterben, vagy nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek elegyeiben, adott esetben csökkentett vagy megnövelt hőmérsékleten, például -40' C és+100“C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10“C — 50“C-on, és adott esetben inert gáz, például nitrogénatmoszférában. Az eljárás szerinti reakcióban a 2-C-atom konfigurációja megfordul, mig a 3-C-atom (Rí = rövidszénláncú alkilcsoport) konfigurációja megmarad. Az /V/ általános képletű 2S-halogén-3R-hidroxi-karbonsav-amidokból /Ili/ általános képletű (2R, 3R)-vegyületek képződnek. Ugyanez érvényes a /III/ általános képletű 2S-halogén-3S-hidroxi-karbonsav-amidokra. A /III/ általános képletű epoxid az /V/ általános képletű vegyületből R”’2-X lehasításával való előállítása után is izolálható. Az /V/ általános képletű vegyület — a képletben R” 2 — jelentése hidrogénatom — átalakítása /III/ általános képletű epoxidvegyületté és annak izolálása önmagában ismert módon történik, például a szteroidkémiából (lásd C. Djerassi és munkatársai, „Steroid Reactions", Holden Day, San Francisco 1963,606 613.oldal) ismert reakciókörülmények között, különösen az említett amidinek egyikével, így 1,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-énnel. Ha a /III/ általános képletű vegyületet a további feldolgozás előtt el kell különíteni, az említett amidint előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. /V/ általános képletű vegyületeket például oly módon állíthatunk elő, hogy valamely /VI/ általános képletű karbonsavat — a képletben Rí, R ’ 2 és X jelentése az /V/ képletnél megadott — /VII/ általános képletű aminnal — a képletben R3 és R'4 jelentése az /V/ képletnél megadott — reagáltatunk. A /VII/ általános képletű amint a /VI/ általános képletű savval önmagában ismert módon, acilező reakció körülmények között reagáltatjuk például oly módon, hogy a két vegyületet kondenzálószer jelenlétében kondenzáljuk, egymással vagy a /VI/ általános képletű karbonsav reakcióképes funkciós származékát/VII/ általános képletű aminnal reagáltatjuk. Alkalmas kondenzálószerek például a diimidek, így a di-7 etil- vagy diciklohexil-karbodiimid, vagy di(N-heterociklilj-karbonil-vegyületek, így karbonil-diimidazol, vagy 1,2-oxazoliumvegyület, így 2—etil—5—fenil— 1,2-oxazolium-3-szulfonát vagy 2-terc-butil-5-metiM ,2-oxazolium-perklorát, amelyeket inert oldószer jelenlétében szobahőmérsékleten vagy kissé megnövelt vagy csökkentett hőmérsékleten alkalmazunk. A /VI/ általános képletű karbonsavak reakcióképes funkciós származékai különösen az anhidridek, különösen a vegyes anhidridek, így a megfelelő karbonsav-klorid vagy -bromid, amelyek adott esetben bázis jelenlétében reagálnak a /VII/ általános képletű aminnal. Azok a /VI/ és /VÍV általános képletű vegyületek, ahol a képletben X jelentése halogénatom, ismertek. Ezek például önmagában ismert módon L-szerinből vagy L-treoninból, ill. ezek D-izomerjeiből az aminócsoport nitrittel, például kálium-nitrittel való diazotálásával állíthatók elő hidrogén-halogenid jelenlétében. L-szerin alkalmazásakor a fenti eljárás szerint /VI/ általános képletű vegyületből kiindulva olyan /I/ általános képletű vegyületet kaphatunk, amelyben az azetidinongyürü 3-helyezetű szénatomja R-konfigurácIójú. L-treonin alkalmazásakor olyan /I/ általános képletű vegyületet kapunk, amelyben az azetidinongyürü 3-helyezetü szénatomja R-konfigurációjú és a hidroxi-etil oldallánc 1 ’-szénatomja R-konfigurációjú. Ha olyan /I/ általános képletű vegyületeket szándékozunk előállítani, amelyekben a 3-helyezetű szénatom R-konfigurációjú és a hidroxil-etil oldallánc 1 '-helyezető szénatomja S-konfigurációjú, allotreoninból indulunk ki. Az összes leírt reakcióban annak a szénatomnak, amely az /I/ általános képletű vegyietekben a 3-(1 -4 szénatomos alkil)—CH— -(OR2)-oldallánc 1’-helyzetű szénatomjának felel meg, a konfigurációja változatlan marad. Az /V/ általános képletű vegyületek előállításával analóg módon állíthatjuk elő /Vili/ általános képletű vegyületekből és /VÍV általános képletű vegyületekből kiindulva a /IV/ általános képletű vegyületeket. A /VII/ általános képletű vegyületek ismertek, vagy ha újak, önmagában ismert módon előállíthatok. A találmány tárgya továbbá az /I/ általános képletű vegyületekre vezető /VI/, /VÍV, /VII/ és /Vili/ általános képletű vegyületekből kiinduló eljáráslépések kombinációja is. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy az /I/ általános képletű vegyületek nagy kitermeléssel és gazdaságos módon sztereospecifikusan állíthatók elő. A következő példák kapcsán részletesen ismertetjük a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékletet Celsius-fokoktjan az IR-értékeket cm-1-ben adtuk meg. A 1H- NMR-spektrumok ra a kémiai eltolódásokat /8/ ppm-ben és a J kapcsolási állandókat hertz-ben /Hz/ adtuk meg Az [a] fajlagos forgatóképesséy értékek [ü]d -értékek. A preparatív feldolgozásnál a kromatográfiás elválasztáshoz Merck-Kiesel 8 194821 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
