194821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-oxi-azetidinonok előállítására
194821 IR (CH2CI2): sávok t.k. 3100, 1765, 1735, 1550, 1515, 1345, 1250-nél; Rt (Merck kovasavgél kész lemezek, etil— -acetát/toluol 1:1): 0,65, 29. Példa: l3S,4S,1’R/-3-//'-13,5-dinitro-benzoil-oxil-e til j-4-benzoil -azét i din-2- -on 14,88 g (27,8 mmól) /3S.4S, l’R/- N- p- metoxi-fenil-3-[ 1 ’-73,5 -dinitro-benzoil-oxi/-etil]-4- -benzoil-azetidin-2-on 290 ml acetonitrillel készített oldatához 0 "C-on 15 percen belül 34,4 g (62,8 mmól) cérium/IV/-ammónium-nib rát 146 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. További 30 perc reakcióidő után a fenti hőmérsékleten 500 ml etil-acetáttal elegyítjük és a szerves fázist egyszer jéghideg vizes nátrium- hidrogén- karbonát-oldattal és kétszer félig te lített vizes konyhasóoldattal mossuk, Nátrium-szulfáton való szárítás és bepárlás után a nyersterméket metilón-klorid/éter-elegyböl kristályosítjuk és tiszta formában a címben megadott vegyületet kapjuk. Az anyalúgból bepárlással és toluolos digerálással a címben megadott vegyület további mennyiségeit kapjuk. Ok vadáspont 156-160 “C. Rf-érték (Merck kovasavgél kész lemezek, etil-acetát/toluol 1:1/ : 0,42 30. Példa /3R.4R, 1W- 3/3.5 dimtro - -benzoil-0x1 /-etilj-4-benzoil-oxi-azetidin-2 -on 151 ml metilén-kloridban oldott 8,30 g (20 mmól) /3S,4S,rR/-3-[r-/3,5-dinitro- benzoil -oxi/-etil] -4 -benzoil-azetidin-2-ont 6,129 g (30 mmól) m-klór-perbenzoesavval (85 %-os) elegyítünk, majd először egy órán át szobahőmérsékleten, utána 2 1/2 órán át 30 C-on keverünk. A feldolgozáshoz 250 ml metilén-kle riddal elegyítjük és 0 'C-on egymás után 100 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, kb 5 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oh dattal és 100 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk Szárítás és bepárlás után a nyersterméket 50 ml pentánból kristályosítjuk. 165 169 C olvadáspontú (boml ), címben megadott vegyületet kapunk. Rf (Merck kovasavgél kész lemezek, etil -acetát/toluol 1:1) : 0,58. 31 Példa: /3S.4R,1’R/-3-[1'-/3,5-dinitro-benzoil-oxi/ -etil j-4-N-allil-oxi -karbonil -glicil-t/o -azét/din-2-on 3,77 g (10,6 mmól) N-allil-oxikarbonil-tio~glicin-diciklo-hexil-ammónium-sót 18,7 ml vízben 10,6 ml vizes 1 N nátrium-hidroxidban oldunk és háromszor, egyenként 5 ml diklór- metánnal extraháljuk. Az oldatot kb. 0,2 ml 0,1 N sósavval pH 7-8-ra állítjuk, majd 23 “C-on 2,28 g (5,3 mmól)/3R,4R,1’R/-3-[1-/3,5- -dinitro- benzoil -ox i/-etil]-4-benzoihoxi -azetidin-2-on 50 ml dioxánnal készített oldatá hoz adjuk. 1 1/2 órán át 23 “C-on keverjük és 100 ml telített, NaHCC>3-oldattal feldolgozzuk A szerves fázist még kétszer, egyenként 20 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és megszabadítjuk az oldószertől A maradékot 200 g kovasavgélen me-23 tilén klorid/aceton -eleggyel (9:1 ) kromatográfi - ásan tisztítjuk, mimellett a címben megadott ve^ gyületet hab formájában kapjuk. Rf ( Merck kész lemezek, toluol/etil—acetát 1:1): 0,38; [aj — =425 0 ( c = 0,72 klroform). Ez a termék még kb 5 % 3S,4S-cisz-izomert tartalmaz. 32. Példa: /5R,6S,1’R/-6-[1'-/3,5 dl ni tro-benzoH-oxi/-etil j~2-allil-oxi-karbonil-amino-metH-2-penem-3-karbonsav allil - észter 3 ml metilén-kloridban (friss, Alox-on szűrt) oldott 241 mg (0,5 mmól) /3S,4R,1’R/ -3-[1 -/3,5-dinitro-benzoil-oxi/-etil]-4-N-allil-oxi-karbonil-glicil-tio-azetidin-2-ont keverés közben és a nedvesség kizárása mellett -20 °C-on egymás után 84,5 (xl (0,69 mmól) oxálsav-allil-észter-kloriddal és 124,2 m-I (0,73 mmól) Hünig-bázissal elegyítünk és 30 percen át -10 'C-on tovább keverjük. Az IR-felvótel jellegzetes oxál-imid-karbonil-elnyelést mutat 1820cirf1-nól. Feldolgozáshoz a reakcióelegyet 5 ml diklór-metánnal hígítjuk és a szerves fázist egymás után jéghideg vizes 0,1 N sósavval, 5 %-os NaHCC>3-oldattal és telített vizes konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk Nagyvákuumban való szárítás után/3S,4R,1 R/ 4- -N-allil-oxi—karbonil-glicif- tio-3-[ 1 ’-/3,5 dinit ro-benzoil-oxi/-etil]-azetidin-2 -onl- il-oxálsav -allil-észtert kapunk beige-színű hab formája ban. Ezt 2,5 ml dioxánban (Merck, p.a.) oldjuk és nitrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten 312 |xl (1,49 mmól) trietil-foszfittal elegyítjük. 1 órán át szobahőmérsékleten és 2 órán át 40 C fürdőhőmérsékleten keverjük, amíg az IR-spektrumban már nem lehe^ megtalálni az oxálimid-jelet (sávok 1820 cm -nél). Bepárlás után háromszor, egyenként kb. 1,5 ml dékánnal elkeverjük és nagyvákuumban mindannyiszor ismét bepároljuk. A kapott nyers foszforánt köz vétlenül ciklizáláshoz 12,5 ml dioxánban (Merck. p.a.) oldjuk és 17 órán át 105 ”C fürdőhőmérsékleten keverjük. Utána rotációs készülékben bepároljuk és a maradékot 30 g kovasavgélen toluol/etil-acetát-eleggyel (4:1) kromatografál juk. A középső frakciókból izoláljuk a címben megadott vegyületet, ami szennyezésként ismét kb. 5 % 5S.6S-cisz -izomert tartalmaz Rt (Merck kész lemezek, toluol/etil—acetát 4:1) 0.48 (cisz-termék) és 0,38 (transz-termék). 33. Példa: /5R, 6S,1'R/-6-/r hidroxi-etil/-2-ailil-oxi-karbonil-amino-met il-2- penem - 3-karbonsa v-allil -észter a/ /5R,6S, VR! 6-[V -13,5-Dinitro -benzo il-oxi/-etil j-2-allil -oxi -karbonil -amino-metil-2-penem-3-karbonsav -allil -észterből 100 ml metanolban és 20 ml vízben oldott, 1,28 g (2,27 mmól) /5R,6S,1 ’R/-6- [1 ’-/3,5-dinitro-benzoil-oxi-7-etil]-2-allil-oxi-karbonil-ami no metil-2-penem-3-karbonsav-allil- észterhez (transz: cisz kb. 95 : 5) 0 "C-on 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk. 20 perc reakcióidő eltelte után a reak cióelegyet 0 “C-on 300 ml etil-acetát és 50 ml telített vizes konyhasóoldat elegyére öntjük, a 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
