194817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-nitrozo-karbamid származékok és hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194817 elegyet 5,4 g (0,02 mól) N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamoil-azid oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 0°C-on 2 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk és a kicsapódott trietil-amin-hidrogén-kloridot leszűrjük. A dietil-éteres oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A terméket, az 1 - (2-klór-etil) - -3- [2- (dimetil-amino-szulfonil) -etil] -1 -nitrozo-karbamidot elválasztjuk és preparatív méretű nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint tiszta termék — amely azonos az 1:1 vegyülettel — olvadáspontja 65—67,5°C. Lényegében azonos módon, a megfelelő kiindulási anyagokból előállítottuk az 1:2— 1:44 és 1:54 vegyületeket is. 5. példa 5 g (0,026 mól) 2-amino-N,N-dimetil-etánszulfonamid-hidrogén-klorid 60 ml metanollal készült oldatához 2,68 g trietil-amint adunk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 7,25 g (0,026 mól) p-nitro-fenil-N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, és hozzáadunk 50 ml metilén-kloridot és 10 ml trietil-amint. A kapott oldatot kétszer 50 ml vízzel, kétszer 40 ml 2 mól/l-es hidrogén-klorid-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A terméket, az l-(2- -klór-etil )-3- [2-(dimetil-amino-szulfonil) - -etil] -1 -nitrozo-karbamidot — amely azonos az 1:1 vegyülettel — elválasztjuk és preparatív méretű nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint tiszta termék olvadáspontja 65'—-67,5°C. Lényegében azonos módon, a megfelelő kiindulási anyagokból előállítottuk az 1:2— 1:44 és 1:54 vegyületeket is. Az 1:1 vegyületet — az 1 - (2-klór-etil) - -3- [2- (dimetil-amino-szulfonil) -etil] -1 -nitrozo -karbamidot a fentiek szerint a fentebb említett aminból és o-nitro-fenil-N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamátból vagy o-ciano-fenil-N- (2-klór-etil ) - N-nitrozo-karbamátból kiindulva is előállítottuk. 6. példa 5 g (0,030 mól) 2-amino-etán-szulfonamid-hidrogén-klorid 70 ml metanollal készült oldatához 3,13 g trietil-amint adunk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 8,75 g (0,032 mól) p-nitro-fenil-N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A nem oldódó kristályos anyagot leszűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A kapott 3- [2- (amino-szulfonil) - etil] -1 - (2-klór-etil) -1 -nitrozo-karbamid — amely azonos az 1:3 vegyület-13 8 tel — vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint tiszta, így nem szükséges további kromatográfiás tisztítás. A terméket vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A kapott termék olvadáspontja 115—118°C. 7. példa 5 g (0,026 mól) 2-amino-N,N-dimetil-etán-szulfonamid-hidrogén-klorid 60 ml metanollal készült oldatához 2,68 g trietil-amint adunk Az elegyet 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 6,94 g (0,028 mól) 1-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-amino-karbonil-oxi] -2,5-pirrolidindiont. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot 4 x 50 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A vízmentes oldatot leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A terméket, az 1 - (2-klór-etil) -3- [2- (dimetil-amino-szulfonil ) -etil] -1 - -nitrozo-karbamidot — amely azonos az 1:1 vegyülettel — elválasztjuk és preparatív méretű nagynyomású folyadék-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint tiszta termék olvadáspontja 65—67,5°C. 8. példa 5 g (0,030 mól) 2-amino-etán-szulfonamid-hidrogén-klorid 70 ml metanollal készült oldatához 3,13 g trietil-amint adunk. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 8,11 g (0,032 mól) p-ciano-fenil-N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot hideg metilén-kloriddal extraháljuk. A nem oldódó kristályos anyagot leszűrjük és hideg metilén-kloriddal mossuk. A kapott termék, a 3-[2-(amino-szulfonil)-etil] -1 - (2- -klór-etil)-l-nitrozo-karbamid — amely azonos az 1:3 vegyülettel — vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint tiszta, ezért nem szükséges további kromatográfiás eljárással tisztítani. A terméket vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A termék olvadáspontja 115—118°C. 9. példa Ebben a példában a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tumornövekedést gátló hatását kívánjuk bemutatni. A kapott eredményekből kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek terápiás és toxikológiai tulajdonságai jobbak — amit a terápiás index növekedése bizonyít — mint a kereskedelmi forgalomban lévő tumorellenes szereké. A terápiás index a biológiailag hatásos vegyületek gyógyászati alkalmazhatóságára jellemző érték, amelyet különféle módokon lehet definiálni. A terápiás indexet leggyakrabban mint LD50/ED50 arányt adják meg, a fenti összefüggésben LD50 az 50%-os pusztulást okozó dózist, míg ED50 a tumor mé-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
