194816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-hidroxiaril)-alkán-1-on-oxim és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194816

Különösen érdekes az a megfigyelés, hogy az arachidonsav-kaszkád másik fontos enziméjét, a ciklooxigenázt — amelyet F. J. G. van der Ouderan és munkatársai módszerével marha maghólyagjából különítettünk el [Methods in Enzymology, 86, 60 (1982)] — 1 millimól végkoncentrációig nem gátolták említésre méltó mértékben. Ebben a vonatkozásban a találmány szerinti vegyületek számos, ismert gyulladásgátló gyógyszert is felülmúlnak, amelyek vagy csupán a ciklooxigenázt gátolják (például az acetil-szalicilsav, indometacin), vagy mind a lipoxigenázt, mind a ciklooxigenázt gátolják (például a íenidon), és ebből a tulajdonságaikból ezeknek az ismert vegyületeknek nemkívánt farmakológiai mellékhatásai (például a fekélyképző, gyomor-toxikus és proasztmatikus hatás az acetil-szalicilsav esetében) adódnak.

Mivel a találmány szerinti vegyületek molekuláris támadáspontjaként a lipoxigenáz gátlását azonosítottuk, megvizsgáltuk a továbbiakban a trombocita-aggregációra (vérlemezke-halmazódásra) gyakorolt hatásukat. A. trombocita-aggregáció lipoxigenázon át történő irreverzibilis útja ma már ismert [C. E. Dutilh és munkatársai: Prostaglandins ad Medicine 6, 111 (1981) |. A trombociták irreverzibilis aggregációjának kulcsszerepet tulajdonítanak a trombotikus megbetegedések kórfejlődése során. Ennélfogva rendkívül jelentős az a felismerés, hogy a találmány szerinti vegyületek a trombocita-aggregációt a kísérleti feltételek szerint vagy tökéletesen meggátolják, vagy reverzibilissé teszik (v.ö. 21. példa). A kísérletek során a trombociták aggregációját vagy arachidopsavval vagy a trombocita-aktiváló faktorral (PAF-Acether) idéztük elő.

Az említett kísérletek megfelelő biológiai modelleken igazolják az asztma elleni, allergia elleni, antitrombotikus és gyulladáscsökkentő hatásokat.

Az ember- és állatgyógyászat területén például a következő indikációs területeket nevezhetjük meg:

1. A bronchus-asztma valamennyi formája, beleértve a fertőzéses eredetű bronchus-asztma (intrinsic asthma), az exogén, allergiás bronchus-asztma (extrinsic asthma), 1, 11 és IV típusát [R. R. A. Coombs és P.G.FL Gell: „The classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and disease” a következő helyen:Clinical Aspects of Immunology,szerkesztette P.G.H.Gell és R.R. A. Coombs,575. oldal; Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1968]: a fájdalomcsillapítók által okozott bronchus-asztma (aspirin-induced asthma), a fizikai megterhelés által előidézett bronchus-asztma (exercise-induced asthma), a hideg által előidézett asztma, az irritációval kiváltott bronchus-asztma és a pszichogén úton kiváltott bronchus-asztma.

2. Az asztmoid bronchitis és az elzáródó tüdő-emfizéma, továbbá valamennyi bronchus szűkületi állapot, amelyek más betegségek 6

7

kisérő tüneteiként vagy orvosi tevékenység mellékhatásaként — például altatási szövődményekként, vagy béta-adrenerg gátló hatóanyagok alkalmazása következtében beálló bronchusgörcs formájában — lépnek fel.

3. A távolabbi értelemben vett allergiás megbetegedések, különösen

— az atopikus bőrgyulladás;

— az allergiás orrnyálkahártya-gyuiladás (például az időszakos rhinitis, a több éven át visszatérő rhinitis, valamint az orrnyálkahártya véredényeinek tágulata következtében fellépő rhinitis) ;

— csalánkiütés;

— angioödéma;

— kontakt bőrgyulladás (érintkezési ekcémák) ;

— a gyomor- bélcsatorna allergiás megbetegedései; és

— az allergiás kötőhártya-gyulladás.

4. A trombózis összes formája, valamint már fennálló trombózis (thrombophlebitis) kezelése, továbbá a trombózis megelőzése a következő esetekben:

— krónikus szívelégtelenség során;

— szívizom-infarktus utókezelése során;

— ismétlődő, krónikus trombózis során; és

— krónikus thrombophlebitis során.

5. Nem szteroid gyulladáscsökkentőkként, amikor is az (I) általános képletű vegyületek elsősorban az olyan gyulladási folyamatokban javalltak, ahol a hagyományos gyulladáscsökkentők (például az acetil-szalicilsav, szalicilátok) — amelyek támadáspontja a lipoxigenáz enzim gátlásán kívül is fennáll — nem adnak kielégőtő terápiás hatást, különösen gennyes gyulladások, valamint reumás és izületi megbetegedések eseteiben.

6. A magas artériás vérnyomás összes formáiban, különösen a tüdővérkörben fennálló magas vérnyomás eseteiben.

7. A különböző eredetű simaizom-görcsállapotok, különösen az emésztő és az urogenitális csatorna különböző szakaszaiban fellépő simaizomgörcsök, valamint a vérerek simaizomzatában fellépő görcsállapotok eseteiben.

Egyéb, az irodalomból ismert lipoxigenáz gátlók ismert farmakológiai hatása alapján levezethető, hogy a találmány szerinti vegyületeknek ateroszklerózis elleni, gastroprotektív (a gyomorfalat védő), valamint antimesztatikus hatásai is vannak.

Az (I) általános képletű vegyületek hatóaryagokként alkalmasak orális, nyelvalatti, rektális, parenterális, intravénás vagy bőrön át, valamint aeroszolként alkalmazható gyógyszerek hatóanyagaiként a bronchus-asztma, valamint a trombózis, továbbá reumás, ízületi és más, gyulladásos betegségek különböző formáinak kezelésére.

Különösen kedvező farmakológiai sajátságaik alapján példaként megnevezzük a következő vegyületeket:

2-H droxi-5-metil-laurofenon-oxim;

2-H droxi-4-metil-kaprofenon-oxim;

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65