194815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aril-formamidin-származékok előállítására
194815 kor a reakció már csak alig exoterm. A reakció eredményes lefolytatása céljából a hőmérséklet nem haladja meg az 5°C-t; ha a hőmérséklet mintegy 10°C fölé emelkedik, melléktermékek keletkeznek. Az adagolás befejezése után a reakciót 3,5—4,5 órán át 0—10°C hőmérsékleten keverjük, a kapott reakcióelegyet szűrjük és a fennmaradó anyagot kétszer kis mennyiségű jeges vízzel mossuk. A szulfonsav terméket csaknem színtelen anyagként kapjuk és a továbbiakban nedves állapotban tovább feldolgozzuk. b) (III) általános képletű vegyület, R=fenilcsoport 1 literes háromnyakú gömblorpbikban morfolint (87,12 g, 1,0 mól) 600 ml acetonnitrilben lehűtünk és jégecettel (60,05 g, 1,0 mól) kezelünk. A kapott iszapot lehűtjük mintegy 20°C hőmérsékletre és hozzáadjuk a 4a) példa szerint előállított szulfonsavat, az így végbemenő reakció endoterm. A kapott reakcióelegyet keverjük és hagyjuk egy éjszakán át szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakciót vékonyréteg-kromatográfiásan (95:5:5; MeOH: :CHCI3:HOAc; szilikagél) ellenőrizzük és lehűtjük mintegy 0°C hőmérsékletre. Fehér szilárd anyag (morfolin-acetát) válik ki és ezt szűréssel izoláljuk. A szűrésnél fennmaradó anyagot kétszer kis mennyiségű hideg acetonitrillel mossuk. A szürletet bepároljuk (30°C- os vagy hidegebb fürdőt alkalmazunk) mintegy fele mennyiségére (450 ml oldószert nyerünk vissza), majd 25%-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, míg bázikus lesz. A kapott reakcióelegyet (addig adunk hozzá vizet, míg az összes szilárd anyag feloldódik) háromszor (minden alkalommal 150 ml) metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel (50 ml) mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 68 g (68%, a tio-karbamidra vonatkoztatva) terméket kapunk. 5. példa (V) általános képletű vegyület, R=fenilcsoport 200 ml-es gömblombikban N-metil-pirrolidinont (15,6 g, 0,16 mól) dimetil-szulfáttal (17,93 g, 0,14 mól) kezelünk és gőzfürdőn melegítünk 45 percig. A reakcióelegy ezután lassan lehűl. N-fenil-1-morfolino-karboximid-amint (14,11 g, 0,068 mól) feloldunk 60 ml forró metilén-kloridban és keverés közben hozzáadjuk az előzőek szerint kapott komplexhez. Enyhén exoterm reakció játszódik le. A reakcióelegyet fél órán át visszafolyatás közben forraljuk. Vékonyréteg-kromatográfiás (szilikagél, 95:5:5, MeOH:CHCl?:HOAc) ellenőrzés alapján ekkor kiindulási anyag már nincsen jelen. A reakcióelegyet 250 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és hàrçmszor 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk, így a szabad bázist halványbarna/sárga olajként kapjuk. Fumársavat (8,6 g, 0,74 mól) feloldunk 90 ml izopropanolban visszafolyatás közben. Az előzőek szerint előállított szabad 9 bázist feloldjuk 25 ml izopropanolban és erélyes keverés közben hozzáadjuk a fumársavhoz A kapott oldatot keverjük és fokozatosan hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. ' Fehér csapadék keletkezik, amelyet szűréssel összegyűjtünk. A szűrőpogácsát kétszer mossuk kis mennyiségű hideg izopropanollal. így linoglirid-fumarátot kapunk 86,5%-os kitermeléssel enyhén szilárd anyagként, op.: 172—175°C, a vegyület 165°C hőmérsékletnél lágyul. 6. példa a) (I) általános képletű vegyület, R=4- -flüor-fenil-csoport R. L. Frank és társai, Org. Syn. Collected Vol 8, 375 (1955) módosított eljárása szerint előállított N- (4-fluor-fenil) -tio-karbamidot (2,0 g, 0,0118 mól) és nátrium-molibdenát-dihidrátot (0,004 g, 0,000018 mól) 10 ml vízben szuszpendálunk. A kapott reakcióelegyhez hidrogén-peroxid-oldatot (3,6 ml, 0,35 mól, 30%) csepegtetünk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 20—25°C legyen. A peroxid adagolásának befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet hagyjuk 28°C hőmérsékletre felmelegedni. Az így kapott reakcióelegyet mintegy 6 órán át keverjük, majd lehűtjük és szűrjük. A szulfonsav terméket szürkésbarna szilárd anyagként kapjuk 47%-os kitermeléssel (op.: 150°C, gázfejlődés közben bomlás). b) (III) általános képletű vegyület, R=4- -fluor-fenil-csoport A 6a) példa szerint előállított szulfonsavterméket (1,0 g, 0,00046 mól) hozzáadjuk morfoliihoz (0,96 g, 0,011 mól) és ecetsavhoz (0,67 g, 0,011 mól) 8 ml acetonitrilben 5°C hőmérsékleten. Az adagolás endoterm és a szulfonsav beadagolása alatt a reakcióelegy bíborvörössé válik. Ezután egy két percen belül a reakcióelegy élénk kék színű lesz. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet 3 n nátrium-hidroxid-olóattal kezeljük, míg erősen bázikus lesz, majd kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A kapott zöldesbarna olaj 0°C hőmérsékleten való állás közben szilárd anyaggá kristályosodik. A kapott szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk és szűrjük. így 0,85 g (a szulfonsavra vonatkoztatott 83%-os kitermelés) kívánt terméket kapunk szürke szilárd anyagként (op.: 100°C/ /lágyulás, 105—108°C/olvadás/). c) (V) általános képletű vegyület, R=4- -fluor-fenil-csoport N-Metil-pirrolidinont (0,38 g, 0,0038 mól) dimetil-szulfáttal (0,38 g, 0,003 mól) kezelünk és 45 percig gőzfürdőn melegítünk. A 6b) példa szerint előállított guanidin terméket (0,5 g, 0,0022 mól) feloldjuk 5 ml metilén-kloridban enyhe melegítés közben és hozzáadjuk az előzőek szerint előállított komplexhez. A reakcióelegyet külső fűtés mellett 1,5 órán át keverjük (ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat a reakció befejeződését jelzi). A ka10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
